Cellcykelns faser och kontrollpunkter

Cellcykeln drivs av ordnade växlingar i cyklin–CDK-aktivitet och övervakas av kontrollpunkter som kopplar proliferation till DNA-integritet, fullständig replikation och korrekt kromosomsegregation. Störningar kan leda till tillfällig arrest och reparation, men också till senescens, apoptos, mutationer, aneuploidi och tumörutveckling.

Cellcykelns organisation och kontrollprinciper

Den mitotiska cellcykeln är en sekventiell process med faserna G1, S, G2 och M. Under G1 byggs biomassa upp och cellen bedömer om förutsättningarna för proliferation är tillräckliga. I S-fas replikeras genomet, i G2 slutförs förberedelserna inför mitos och i M-fas separeras de duplicerade kromosomerna innan cytokinesen delar cytoplasman. Ordningen är nödvändig: mitos får inte inledas innan DNA-replikationen är färdig, och systerkromatider får inte separeras innan samtliga kromosomer är korrekt bundna till den mitotiska spolen.

Cellcykelns grundmotor är en biokemisk oscillator byggd av cykliner, cyklinberoende kinaser, fosfataser och ubiquitinligaser. Den producerar fasvisa aktivitetsvågor även utan en specifik skada. Kontrollpunkter är däremot övervakningssystem som reagerar på avvikelser, exempelvis DNA-brott, replikationsstress eller obundna kinetokorer, och bromsar den underliggande oscillatorn. Restriktionspunkten i G1 är främst ett beslut om proliferationskompetens och mitogenberoende, medan DNA-skadekontrollen är ett separat system som kan aktiveras i flera faser.

Kontrollsystemen kan principiellt delas in i tre led:

• Sensorer identifierar avvikande molekylära strukturer, såsom MRN-komplexet vid dubbelsträngsbrott eller RPA-belagt enkelsträngat DNA vid replikationsstress.
• Signaltransduktorer förstärker och sprider signalen, framför allt ATM–CHK2 och ATR–CHK1.
• Effektorer hämmar fasdrivande CDK-komplex, stabiliserar replikationsgafflar, mobiliserar DNA-reparation eller blockerar APC/C.

Om felet avhjälps kan signaleringen stängas av och cellen återinträda i cykeln. Vid kvarstående eller omfattande skada kan utfallet i stället bli långvarig arrest, irreversibel senescens eller apoptos. Misslyckad kontroll kan medföra fortsatt proliferation med mutationer, kromosombrott, mikrokärnor, polyploidi eller aneuploidi.

Faser, DNA-innehåll och tidsförlopp

En prolifererande human cell genomgår vanligen en cykel på omkring 24 timmar, men variationen mellan celltyper och odlingsförhållanden är stor. S-fasen varar ofta cirka 6–10 timmar, G2 cirka 3–5 timmar och M-fasen omkring 1 timme. G1 är den mest variabla fasen och kan pågå från några timmar till dagar eller övergå i G0.

C betecknar genomets relativa DNA-mängd. En diploid human somatisk cell har 2C DNA i G1. Under S-fas ökar mängden kontinuerligt till 4C och förblir 4C genom G2 och större delen av mitosen. Kromosomantalet är fortfarande 46 efter replikationen eftersom varje kromosom består av två sammanhållna systerkromatider; kromatidantalet är då 92. När cohesin klyvs i anafas räknas varje systerkromatid som en egen kromosom, vilket tillfälligt ger 92 kromosomer i den ännu odelade cellen. Efter cytokines har vardera dottercellen 46 kromosomer och 2C DNA.

Mitosen delas i profas, prometafas, metafas, anafas och telofas. Kärnmembranet löses upp under prometafas, kromosomerna når maximal kondensation och infångas av spindelns mikrotubuli. Anafasen börjar med systerkromatidseparation, varefter kromosomerna förflyttas mot var sin pol. Under telofasen återbildas kärnmembran och kromatinet dekondenseras. Cytokinesen överlappar sen anafas och telofas och avslutas genom avsnörning av den intercellulära bryggan.

G0, proliferationsvariation och alternativa cykler

G0 är ett tillstånd utanför den aktiva G1–S–G2–M-cykeln. Vid reversibel quiescens är CDK-aktiviteten låg, Rb-familjens pocketproteiner håller E2F-reglerade gener nedtryckta och cellens metabolism är anpassad till vävnadsfunktion snarare än delning. Mitogener, näringstillgång, lämplig cellstorlek, mekanisk belastning och vävnadsspecifika signaler kan återföra en quiescent cell till G1.

G0 ska skiljas från terminal differentiering och senescens. Terminalt differentierade neuron har i regel lämnat cellcykeln varaktigt, medan hepatocyter kan vara långvarigt quiescenta men återinträda vid regenerationsbehov. Vuxna kardiomyocyter har mycket begränsad proliferationsförmåga och kan genomgå DNA-replikation eller kärndelning utan fullständig cytokines, vilket bidrar till binukleation och polyploidi. Senescens är däremot en stabil proliferationsblockad som kan utlösas av telomerförkortning, onkogensignalering eller DNA-skada och ofta upprätthålls av p53–p21- och p16–Rb-systemen.

Proliferationsmönstret skiljer sig markant mellan vävnader. Hematopoetiska progenitorer och tarmepitelets kryptceller omsätts kontinuerligt, medan de flesta mogna neuron inte delar sig. Kontaktinhibition, integrinsignalering och lokal tillgång till tillväxtfaktorer begränsar normalt expansionen; dessa beroenden försvagas ofta i tumörceller.

Det finns även alternativa cellcykler. Tidiga embryon kan alternera snabbt mellan S- och M-fas utan tydliga G1- och G2-faser. Vid endoreduplikation upprepas DNA-syntesen utan mitos, vilket ger polyploida celler. Endomitos innebär att mitotiska händelser påbörjas men inte följs av normal kärn- och celldelning; megakaryocyters polyploidi är ett fysiologiskt exempel.

Cyklin–CDK-systemet som cellcykelns motor

CDK-proteiner finns relativt konstant, men deras aktivitet bestäms av cyklinbindning, fosforylering, subcellulär lokalisering och CDK-hämmare. Olika cyklin–CDK-komplex dominerar successivt:

Cyklinbindning är nödvändig men inte alltid tillräcklig. CDK-aktiverande kinas, CAK, som i däggdjursceller innehåller CDK7, cyklin H och MAT1, fosforylerar CDK:s aktiveringsslinga. WEE1 hämmar framför allt CDK1 genom fosforylering av Tyr15, medan MYT1 kan fosforylera Thr14 och Tyr15. CDC25-fosfataserna avlägsnar dessa inhibitoriska fosfatgrupper och kan därmed snabbt aktivera en redan bildad cyklin–CDK-pool.

CDK-hämmarna är indelade i två huvudfamiljer. INK4-familjen—p15, p16, p18 och p19—binder CDK4/6 och motverkar cyklin D-komplex. CIP/KIP-familjen—p21, p27 och p57—kan hämma framför allt cyklin E/A–CDK2 och under vissa förhållanden CDK1. p21 induceras transkriptionellt av p53 efter DNA-skada, medan p27 bland annat regleras av mitogensignalering, fosforylering, subcellulär lokalisering och proteolys.

Proteolys, återkoppling och irreversibla fasövergångar

Fasövergångarna styrs inte enbart av fosforylering. Riktad proteolys eliminerar regulatorer och gör att cellen inte enkelt kan återgå till föregående tillstånd. SCF-komplexen är E3-ubiquitinligaser som vanligen känner igen fosforylerade degroner. Exempelvis kan SCF^SKP2 ubiquitinera p27, vilket frigör CDK2-aktivitet. SCF-komplex bidrar också till nedbrytning av andra fosforylerade cellcykelregulatorer.

APC/C är ett stort E3-ligaskomplex vars substratspecificitet styrs av CDC20 under mitos och av CDH1 under sen mitos och G1. APC/C–CDC20 ubiquitinerar securin och mitotiska cykliner. Securinnedbrytning aktiverar separas, medan cyklin B-nedbrytning sänker CDK1-aktiviteten och möjliggör mitotiskt utträde. APC/C–CDH1 håller därefter mitotisk CDK-aktivitet låg i G1.

Positiv återkoppling gör övergångarna branta. I Rb–E2F-systemet inducerar frisatt E2F cyklin E, vars CDK2-komplex ytterligare inaktiverar Rb. Inför mitos aktiverar CDK1 CDC25 och hämmar WEE1, vilket i båda fallen ökar mängden aktivt CDK1. Sådana nätverk uppvisar ultrasensitivitet och kan bli bistabila: cellen befinner sig stabilt antingen i interfas eller mitos, snarare än i ett instabilt mellantillstånd.

Hysteres innebär att tröskeln för att gå in i ett tillstånd skiljer sig från tröskeln för att lämna det. En relativt hög cyklin B–CDK1-aktivitet krävs för mitosinträde, men när återkopplingslooparna väl har slagits om kan mitosen upprätthållas vid lägre cyklinnivå. Detta minskar risken för upprepade, partiella växlingar mellan G2 och M.

G1 och restriktionspunkten

G1-progressionen integrerar extracellulära mitogener med cellens metabola kapacitet. Receptortyrosinkinaser kan aktivera RAS–RAF–MEK–ERK, vilket inducerar bland annat MYC och cyklin D. PI3K–AKT-signalering främjar överlevnad och proteinsyntes samt motverkar vissa CDK-hämmare. mTORC1 reagerar på aminosyror, energi- och tillväxtfaktorsignalering och ökar translation och celltillväxt.

Cyklin D–CDK4/6 fosforylerar pocketproteinerna Rb, p107 och p130. Därmed minskar deras repression av E2F-transkriptionsfaktorer. Aktiverande E2F driver uttryck av cyklin E, cyklin A, CDC6, DNA-polymeraskomponenter, nukleotidmetabola enzymer och andra S-fasproteiner. Cyklin E–CDK2 förstärker Rb-inaktiveringen och skapar en positiv återkoppling som gör G1/S-övergången switchliknande.

Restriktionspunkten ligger klassiskt i sen G1, ungefär 2–3 timmar före S-fas. Före denna punkt leder borttagna mitogener ofta till G1-arrest eller G0. Efter passagen kan cellen vanligtvis fullfölja den pågående cykeln trots minskad tillväxtfaktorsignalering. Denna mitogenberoende beslutspunkt är begreppsligt skild från DNA-skadekontrollen, även om systemen konvergerar på Rb, E2F och CDK2.

Förlust av RB1, amplifiering av cyklin D eller cyklin E, aktiverande förändringar i CDK4 och förlust av CDKN2A, som kodar för p16^INK4A, kan göra G1-progressionen mindre beroende av normala signaler. HPV:s E7-protein främjar exempelvis Rb-inaktivering och driver E2F-aktivitet i cervikal carcinogenes.

DNA-skadekontroll i G1/S

DNA-dubbelsträngsbrott känns igen av MRN-komplexet, bestående av MRE11, RAD50 och NBS1, som rekryterar och aktiverar ATM. ATM fosforylerar ett stort antal substrat, däribland histonvarianten H2AX, CHK2 och p53-relaterade regulatorer. CHK2 aktiveras genom fosforylering och bidrar till att stoppa G1/S-övergången.

Enkelsträngat DNA uppkommer bland annat vid processning av brott, luckor efter DNA-skada och blockerad replikation. RPA täcker enkelsträngat DNA och rekryterar ATR via ATRIP. ATR signalerar huvudsakligen genom CHK1. ATM–CHK2 och ATR–CHK1 överlappar funktionellt men aktiveras typiskt av olika DNA-strukturer.

Den snabba arresten är posttranslationell. CHK1 och CHK2 fosforylerar CDC25A, vilket främjar dess ubiquitinering och nedbrytning. CDK2 behåller då inhibitoriska fosfatgrupper och S-fasinträdet bromsas. Den långsammare och mer varaktiga responsen går via stabilisering av p53, bland annat genom minskad MDM2-medierad nedbrytning. p53 inducerar CDKN1A, vars produkt p21 hämmar CDK2, håller Rb funktionellt aktivt och bevarar E2F-repressionen.

I G1 saknas en identisk systerkromatid som mall för homolog rekombination. Dubbelsträngsbrott repareras därför framför allt genom icke-homolog sammanfogning, NHEJ, med Ku70/80, DNA-PKcs, XRCC4 och DNA-ligas IV. Metoden är snabb men kan ge små insertioner eller deletioner. Defekt p53 medför bristande långvarig arrest och apoptos, medan Rb-bortfall försvagar själva G1/S-blockaden. Cellen kan då replikera ett redan skadat genom.

S-fas: replikationsstart, licensiering och engångskopiering

Replikationsorigin licensieras under sen mitos och G1, när CDK-aktiviteten är låg. ORC binder kromatinet och rekryterar CDC6 och CDT1, vilka laddar MCM2–7-helikaset som ett inaktivt dubbelhexamerkomplex. Detta bildar det pre-replikativa komplexet. Fler origins licensieras än vad som normalt används, vilket skapar reservkapacitet vid lokala gaffelproblem.

Vid S-fasinträdet aktiveras utvalda origins av S-CDK och DDK, ett komplex mellan CDC7 och DBF4. MCM-helikaset integreras i det aktiva CMG-helikaset tillsammans med CDC45 och GINS. DNA-polymeraser syntetiserar ledande och släpande sträng, PCNA fungerar som processivitetsfaktor och topoisomeraser avlastar torsionsspänning framför gaffeln. Histonsyntes och nukleosomsammansättning ökar samtidigt för att paketera det nybildade DNA:t.

Varje DNA-segment ska normalt kopieras en gång. När S-fasen har börjat förhindrar hög CDK-aktivitet ny MCM-laddning genom fosforylering och reglering av ORC, CDC6 och CDT1. Geminin binder och hämmar CDT1, och flera licensieringskomponenter exporteras eller bryts ned. Ny licensiering blir möjlig först när APC/C-aktivitet har sänkt den mitotiska CDK-aktiviteten.

Cohesin etablerar fysisk sammanhållning mellan systerkromatiderna i anslutning till replikationen. Detta är avgörande både för homolog rekombination i S/G2 och för korrekt bipolar infästning i mitosen. Bristande licensiering ger underreplikerade regioner, medan återlicensiering kan orsaka rereplikation, DNA-brott och kopietalsförändringar.

Intra-S-kontroll och replikationsstress

Replikationsstress uppstår när gaffelns progression inte kan hållas i takt med DNA-syntesbehovet. Orsaker inkluderar dNTP-brist, DNA-addukter och andra lesioner, DNA–protein-barriärer, topologisk spänning, transkriptions–replikationskonflikter och svårreplikerade repetitiva sekvenser. Onkogener som RAS och MYC kan öka originaktivering och transkription så kraftigt att nukleotider och replikationsfaktorer blir begränsande.

När polymeraset bromsas men helikasaktivitet fortsätter uppstår enkelsträngat DNA som täcks av RPA. RPA–ssDNA rekryterar ATR–ATRIP. RAD17–RFC laddar samtidigt 9-1-1-klämman, bestående av RAD9, HUS1 och RAD1, vid primer–templaters övergångar. TopBP1 eller ETAA1 stimulerar ATR, och adaptorproteinet Claspin underlättar fosforyleringen av CHK1.

CHK1 begränsar CDC25A och CDK2-aktivitet, hämmar aktivering av sena origins och motverkar okontrollerad origin firing. Redan aktiva gafflar stabiliseras så att replikationen kan återupptas. BRCA1/2 skyddar gafflar och möjliggör RAD51-medierad homolog rekombination. Fanconi-systemet är särskilt viktigt vid interstrand-crosslinks och samordnar nukleolytisk processning, translesionssyntes och homolog rekombination.

Translesionspolymeraser kan passera vissa lesioner men har lägre noggrannhet än de normala replikativa polymeraserna. De minskar risken för långvarigt gaffelstopp till priset av ökad mutationsrisk. Om stressen fortsätter kan gaffeln brytas och omvandlas till ett dubbelsträngsbrott.

Vid omfattande okontrollerad originaktivering kan den cellulära RPA-poolen uttömmas. Oskyddat enkelsträngat DNA blir då känsligt för nukleaser, många gafflar kollapsar samtidigt och cellen drabbas av replikationskatastrof. Detta är en central mekanism bakom känsligheten för ATR-, CHK1- och WEE1-hämning i tumörer med hög basal replikationsstress.

G2/M-kontroll och aktivering av CDK1

Mitos får inledas först när genomet är i huvudsak fullständigt replikerat och kvarstående DNA-skada har reducerats till en tolerabel nivå. Cyklin B ansamlas under G2 och bildar komplex med CDK1, men komplexet hålls initialt inaktivt genom WEE1- och MYT1-medierad fosforylering. Aktivt cyklin B–CDK1 ackumuleras därefter i kärnan och fosforylerar mitotiska substrat.

Dubbelsträngsbrott aktiverar MRN–ATM–CHK2, medan enkelsträngat DNA och oavslutade replikationsintermediärer främst aktiverar ATR–CHK1. CHK1/CHK2 hämmar CDC25; fosforylerat CDC25 kan bindas av 14-3-3-proteiner och sekvestreras bort från sina substrat. Samtidigt upprätthålls WEE1-aktivitet, och p53–p21 kan bidra till en mer långvarig G2-arrest.

När kontrollsignalen avtar aktiverar Aurora A tillsammans med Bora PLK1. PLK1 främjar CDC25-aktivitet och motverkar WEE1/MYT1. En liten initial pool aktivt CDK1 aktiverar mer CDC25 och hämmar mer WEE1, vilket utlöser en abrupt positiv återkoppling. Detta gör mitosinträdet snabbt och koordinerat i stället för gradvis.

M-fasens genomförande

I profas aktiverar cyklin B–CDK1 kondensin, vilket tillsammans med topoisomeras II organiserar och kondenserar kromosomerna. Centrosomerna mognar och separeras genom processer som regleras av bland annat Aurora A och PLK1. Nukleolen upplöses och kärnlaminer fosforyleras inför kärnmembranets nedbrytning.

Under prometafas löses kärnmembranet upp och spindelmikrotubuli får tillgång till kinetokorerna. Mikrotubuli söker dynamiskt genom polymerisation och depolymerisation. Aurora B, som ingår i chromosomal passenger-komplexet, destabiliserar olämpliga infästningar, medan stabila infästningar bevaras och förstärks.

I metafas ligger kromosomerna vid metafasplattan. Vid anafas klyvs cohesin och systerkromatiderna rör sig mot motsatta poler samtidigt som spindeln förlängs. I telofas inaktiveras CDK1, kromosomerna dekondenseras och nya kärnmembran bildas.

Cytokinesen styrs av RhoA och en kontraktil ring av aktin och myosin II vid ekvatorialplanet. Ringen dras samman till en intercellulär brygga, som slutligen avsnörs genom abskission. Felplacerad klyvfåra eller misslyckad abskission kan ge binukleära eller tetraploida celler.

Spindelkontrollpunkten och metafas–anafasövergången

Obundna kinetokorer rekryterar MPS1, som fosforylerar kinetokorplattformar och möjliggör ansamling av MAD1–MAD2, BUB1, BUB3 och BUBR1. MAD2, BUBR1 och BUB3 binder CDC20 och bildar tillsammans det mitotiska kontrollkomplexet, MCC. MCC hämmar APC/C–CDC20 och förhindrar därmed förtida anafas.

Kontrollpunkten reagerar starkast på kinetokorer som saknar mikrotubuliinfästning. Aurora B-baserad felkorrigering kompletterar systemet genom att känna igen instabila infästningar med otillräcklig tension. Eftersom Aurora B är lokaliserat nära centromerens inre del fosforyleras kinetokorsubstrat lättare när infästningen inte skapar tillräckligt avstånd och spänning.

När samtliga kinetokorer är tillfredsställande infästa motverkar PP1 och PP2A-B56 kontrollpunktsfosforyleringen. MCC-produktionen upphör, CDC20 blir tillgängligt och APC/C aktiveras. APC/C–CDC20 ubiquitinerar securin och cyklin B.

Securinnedbrytningen frigör separas, som klyver cohesinets kleisinkomponent RAD21. Systerkromatiderna separeras då samtidigt, vilket gör anafasstarten praktiskt taget irreversibel. Parallell cyklin B-nedbrytning sänker CDK1-aktiviteten och initierar mitotiskt utträde. Meroteliska infästningar kan emellertid ha full mikrotubuliockupation och undgår därför ibland kontrollpunkten; de kan ge eftersläpande kromosomer, mikrokärnor och aneuploidi.

Arrestens upplösning och alternativa cellöden

Efter framgångsrik DNA-reparation avvecklas kontrollsignalen genom att skadestrukturerna försvinner, ATM/ATR–CHK-signaleringen dämpas och fosfataser avlägsnar checkpointrelaterade fosfatgrupper. CDC25 återaktiveras, WEE1-dominansen minskar och cyklin–CDK-aktiviteten kan åter stiga. Denna process kallas checkpoint recovery.

Checkpoint adaptation innebär att en cell återupptar cykeln trots kvarstående skada efter en lång arrest. Vid utdragen mitotisk blockad kan cyklin B långsamt brytas ned trots fortsatt spindelkontrollpunkt, så att cellen lämnar mitosen utan korrekt kromosomsegregation. Detta kallas mitotic slippage och ger ofta tetraploidi eller flerkärnighet.

Cellödet bestäms av skadans typ, omfattning och duration samt av celltypens signalnätverk. En måttlig reparerbar skada ger vanligen övergående arrest. Ihållande p53–p21- och p16–Rb-aktivitet kan etablera senescens. Stark p53-signalering kan inducera proapoptotiska BCL-2-familjeproteiner och mitokondriell apoptos.

Mitotisk katastrof är inte en enhetlig dödsmekanism utan ett patologiskt förlopp efter felaktig mitos, ofta följt av apoptos, nekros eller permanent arrest. Om cellen överlever kan följden bli strukturella kromosomavvikelser, polyploidi, aneuploidi och mikrokärnor. Ruptur och felaktig reparation av DNA i mikrokärnor kan orsaka omfattande kromosomala omarrangemang.

Mätning, klinisk relevans och felkällor

Cellcykelfördelning kan analyseras med flera kompletterande metoder:

Vid DNA-flödescytometri färgas det stökiometriska DNA-innehållet, exempelvis med propidiumjodid eller DAPI. G1-celler bildar en 2C-topp, S-fasceller ligger mellan topparna och G2/M-celler en 4C-topp. En 4C-signal kan inte ensam skilja G2 från mitos och måste kompletteras med exempelvis fosfo-histon H3, morfologi eller mitotiska spindelmarkörer.

Apoptotisk DNA-fragmentering kan ge en sub-G1-population, men denna signal är metodberoende och inte specifik. Två 2C-celler som passerar lasern tillsammans kan imitera en 4C-cell; pulsgeometri och doublet-discrimination behövs därför. På samma sätt måste verklig polyploidi skiljas från cellaggregat och misslyckad provberedning.

EdU och BrdU identifierar aktiv DNA-syntes och kan kombineras med total DNA-färgning för att skilja tidig, mellersta och sen S-fas. Ki-67 används rutinmässigt i tumörpatologi, exempelvis som proliferationsindex, men påverkas av provtagning, hotspot-val, behandling och intratumoral heterogenitet. Synkronisering med serumsvält, tymidinblock, nocodazol eller andra farmaka kan i sig orsaka replikationsstress eller spindelskada. Transformerade cellinjer har dessutom ofta checkpointdefekter och representerar inte normal vävnadsfysiologi.

Checkpointrubbningar är centrala vid cancer. TP53 är förändrat i en stor andel humana tumörer, och RB1-systemet är ofta direkt eller indirekt inaktiverat. Germlineförändringar orsakar bland annat Li–Fraumenis syndrom, hereditärt retinoblastom, ataxia telangiectasia, Fanconianemi och ärftlig BRCA1/2-associerad cancersusceptibilitet. Defekterna ger olika kombinationer av bristande arrest, reparationssvikt, replikationsstress och kromosomal instabilitet.

Flera läkemedelsgrupper ingriper i dessa system:

• CDK4/6-hämmare blockerar Rb-fosforylering och G1/S-övergång i Rb-funktionella tumörer. Resistens kan uppstå vid RB1-förlust. Neutropeni är vanligt, medan abemaciklib särskilt kan ge diarré; leverpåverkan och QT-förlängning är relevanta för vissa preparat.
• WEE1-, ATR- och CHK1-hämmare försvagar S- och G2-kontrollen och kan driva stressade tumörceller till replikationskatastrof eller förtida mitos. Benmärgstoxicitet och gastrointestinal toxicitet begränsar kombinationer med cytostatika.
• PARP-hämmare fångar PARP på DNA och försvårar reparation av replikationsassocierade lesioner. De är särskilt effektiva vid homolog rekombinationsdefekt, exempelvis BRCA1/2-bortfall, men resistens kan utvecklas genom återställd homolog rekombination eller förändrat gaffelskydd. Myelosuppression är en central toxicitet.
• Mikrotubuliriktade läkemedel, såsom taxaner och vinkaalkaloider, stör mikrotubulidynamiken och aktiverar eller överbelastar spindelkontrollpunkten. Utfallet kan bli mitotisk död eller mitotic slippage. Perifer neuropati och benmärgshämning är dosbegränsande.

Den terapeutiska principen är ofta att utnyttja tumörcellens höga replikationsstress eller beroende av en kvarvarande kontrollväg. Selektiviteten är dock ofullständig eftersom benmärg, tarmslemhinna, hårfolliklar och andra normala prolifererande vävnader använder samma grundläggande cellcykelmaskineri.

Källor

• Cell cycle checkpoint
• Cell cycle checkpoint