Glykolys och pyruvatmetabolism

Glykolysen omvandlar cytosoliskt glukos till pyruvat med ett nettoutbyte av två ATP och två NADH, medan pyruvatets fortsatta metabolism avgör redoxbalans, laktatbildning, mitokondriell oxidation och anapleros. Flödet styrs på enzym-, hormon- och vävnadsnivå och får direkt klinisk betydelse vid hypoxi, laktacidos, diabetes, malignitet, intoxikationer och medfödda enzymdefekter.

Översikt, avgränsning och biologisk funktion

Den klassiska glykolysen, Embden–Meyerhof–Parnas-vägen, består av tio enzymkatalyserade reaktioner i cytosolen. En glukosmolekyl med sex kolatomer omvandlas till två pyruvat med tre kolatomer vardera. Två ATP förbrukas i en investeringsfas, varefter fyra ATP och två NADH bildas i en utbetalningsfas. Nettot är således två ATP och två NADH per glukos.

Glykolys ska terminologiskt skiljas från pyruvatets efterföljande metabolism. Reduktion av pyruvat till laktat katalyseras av laktatdehydrogenas och regenererar NAD⁺, men utgör inte en av glykolysens tio reaktioner. På motsvarande sätt ligger oxidativ dekarboxylering till acetyl-CoA, karboxylering till oxaloacetat och mikrobiell alkoholfermentation utanför själva glykolysen. Uttrycket anaerob glykolys används kliniskt om glykolys kopplad till laktatbildning, men glykolysens reaktionsföljd är densamma oavsett syretillgång.

ATP bildas genom substratnivåfosforylering och kräver därför inte syre, mitokondrier eller en fungerande elektrontransportkedja. Denna egenskap förklarar glykolysens betydelse i erytrocyter, som saknar mitokondrier, och vid intensivt muskelarbete eller hypoxi när oxidativ ATP-produktion inte motsvarar behovet. Hjärnan har hög kontinuerlig glukosomsättning, även om den normalt oxiderar pyruvat mitokondriellt. Prolifererande celler använder dessutom glykolytiska intermediärer för syntes av nukleotider, aminosyror och lipider. Vägens förekomst i nästan alla organismer och dess syreoberoende kemi talar för ett mycket tidigt evolutionärt ursprung.

Substrattillförsel och glukosfosforylering

Glukos passerar plasmamembranet via faciliterad diffusion genom GLUT-transportörer. GLUT1 svarar för basal transport i många vävnader och är viktig i bland annat erytrocyter och blod–hjärnbarriären. GLUT3 har hög glukosaffinitet och uttrycks särskilt i neuron. I lever och pankreas β-celler medverkar GLUT2 till transport med hög kapacitet, medan GLUT4 finns i skelettmuskel och fettväv. Insulin aktiverar PI3K–Akt-signalering och rekryterar GLUT4-innehållande vesiklar till plasmamembranet; muskelkontraktion kan öka GLUT4-rekryteringen även insulinoberoende.

Intracellulärt fosforyleras glukos till glukos-6-fosfat. Fosfatgruppen är negativt laddad vid fysiologiskt pH, och glukos-6-fosfat transporteras inte ut genom GLUT-proteinerna. Fosforyleringen håller samtidigt koncentrationen av fritt intracellulärt glukos låg och bibehåller därmed koncentrationsgradienten för fortsatt inflöde.

Glukokinasets lägre affinitet men höga kapacitet gör att levern kan ta hand om ett postprandiellt glukosöverskott utan att konkurrera effektivt med glukosberoende vävnader vid låg blodglukos. Glukokinasreglerande protein, GKRP, binder glukokinas i hepatocytkärnan, särskilt vid låg glukoshalt; fruktos-6-fosfat gynnar bindningen medan fruktos-1-fosfat främjar frisättning till cytosolen.

Kolhydrater kan ansluta nedströms om fritt glukos. Glykogenfosforylas bildar huvudsakligen glukos-1-fosfat, som omvandlas till glukos-6-fosfat utan ATP-förbrukning. Galaktos går via Leloirvägen till glukos-1-fosfat. Fruktos kan i levern omvandlas via fruktos-1-fosfat till dihydroxiacetonfosfat och glyceraldehyd, medan hexokinas i andra vävnader kan bilda fruktos-6-fosfat. Glycerol fosforyleras framför allt i levern och oxideras till dihydroxiacetonfosfat.

Investeringsfasen: reaktion 1–5

De fem första reaktionerna aktiverar hexosen och delar den i två fosforylerade trioser:

I steg 1 överförs ATP:s terminala fosfat till glukosets kol 6, vanligen från ett MgATP-komplex. Fosfoglukosisomeras öppnar därefter glukos-6-fosfatringen och flyttar karbonylfunktionen från kol 1 till kol 2 via en enediolintermediär. Resultatet är ketosen fruktos-6-fosfat. Omvandlingen är kemiskt nödvändig för att den senare klyvningen ska ge två trekolsenheter med lämplig fosforylering.

PFK-1 fosforylerar kol 1 och bildar fruktos-1,6-bisfosfat. Den andra fosfatgruppen innebär att båda fragmenten efter klyvningen förblir fosforylerade och därmed intracellulärt fångade. Reaktionen är starkt exergon och utgör det tydligaste kontrollsteget för inflöde i den nedre glykolysen. Benämningen bisfosfat anger två separata fosfatester och ska skiljas från en sammanhängande difosfatgrupp.

Aldolas klyver bindningen mellan kol 3 och 4 och producerar glyceraldehyd-3-fosfat och dihydroxiacetonfosfat. Endast glyceraldehyd-3-fosfat är direkt substrat för nästa reaktion. Triosfosfatisomeras omvandlar därför snabbt dihydroxiacetonfosfat till samma aldostrios. Efter steg 5 finns två glyceraldehyd-3-fosfat per ursprunglig glukos och två ATP har förbrukats.

Utbetalningsfasen: reaktion 6–10

Alla reaktioner i den nedre halvan sker två gånger per glukos:

I steg 6 oxideras aldehydgruppen i glyceraldehyd-3-fosfat. Enzymets aktiva cystein bildar först en tiohemiacetalintermediär; hydrid överförs till NAD⁺ och en energirikare tioester uppkommer. Oorganiskt fosfat angriper denna och bildar 1,3-bisfosfoglycerat, vars acylfosfatbindning bevarar en del av oxidationsenergin. Detta är glykolysens enda oxidationssteg och ger sammanlagt två NADH.

Fosfoglyceratkinas överför acylfosfatet till ADP och bildar ATP genom substratnivåfosforylering. Två ATP bildas här, vilket återbetalar investeringen. Fosfoglyceratmutas flyttar sedan fosfatet från kol 3 till kol 2. I däggdjursceller deltar 2,3-bisfosfoglycerat som katalytisk kofaktor/intermediär för mutasreaktionen.

Enolas avlägsnar vatten och bildar fosfoenolpyruvat, PEP. Dehydreringen skapar en förening med mycket hög fosforylöverföringspotential. Pyruvatkinas överför fosfatet till ADP; den initialt bildade enolformen tautomeriseras spontant till den stabilare ketoformen av pyruvat och driver reaktionen kraftigt framåt. Ytterligare två ATP bildas. Utbetalningsfasens bruttoproduktion är således fyra ATP och två NADH.

Nettoreaktion, energibalans och termodynamik

Glykolysens sammanlagda nettoreaktion kan skrivas:

Glukos + 2 NAD⁺ + 2 ADP + 2 Pᵢ → 2 pyruvat + 2 NADH + 2 H⁺ + 2 ATP + 2 H₂O

Bruttoutbytet av ATP är fyra, men två ATP har förbrukats av hexokinas/glukokinas och PFK-1. Nettoutbytet är därför två ATP. Reaktionen förbrukar varken molekylärt syre eller bildar koldioxid; kolet förblir i pyruvat.

För en reaktion gäller ΔG = ΔG°′ + RT ln Q, där Q bestäms av de faktiska substrat- och produktaktiviteterna. Standardvärden beskriver inte automatiskt riktningen i en cell. Representativa värden från erytrocyter illustrerar skillnaden:

Hexokinas-, PFK-1- och pyruvatkinasreaktionerna ligger långt från jämvikt och ger riktning samt kontrollmöjligheter. Övriga steg ligger i regel nära jämvikt och följer främst massverkan. Att aldolasreaktionen har positivt ΔG°′ men ändå fortgår beror på låga produktkoncentrationer genom snabb efterföljande omsättning.

Vid laktatbildning ger glykolysen endast två ATP per glukos, eftersom NADH används för NAD⁺-regenerering utan ytterligare ATP-bildning. Aerobt kan elektronerna från två cytosoliska NADH ge cirka fem ATP via malat–aspartatshutteln, motsvarande cirka 2,5 ATP per NADH, eller cirka tre ATP via glycerol-3-fosfatshutteln, motsvarande cirka 1,5 ATP per NADH. Glykolysen inklusive cytosoliskt NADH bidrar då med ungefär sju respektive fem ATP-ekvivalenter före pyruvatets fortsatta oxidation.

Flödesreglering vid de irreversibla stegen

Hexokinas I–III hämmas av glukos-6-fosfat. När nedströms omsättning och glykogensyntes inte förbrukar glukos-6-fosfat bromsas därmed fortsatt glukosinfångning. Glukokinas saknar denna produktinhibition och regleras i stället genom glukostillgång, transkription och GKRP.

PFK-1 integrerar energistatus och metabolittillgång. AMP och ADP signalerar låg energiladdning och aktiverar enzymet, medan ATP binder ett inhibitoriskt allosteriskt säte vid hög koncentration. Citrat förstärker signalen om tillräcklig mitokondriell kol- och energitillgång. Fruktos-2,6-bisfosfat är en mycket potent aktivator som ökar affiniteten för fruktos-6-fosfat och motverkar ATP-hämning. Lågt intracellulärt pH hämmar framför allt muskel-PFK-1 och begränsar ytterligare protonbelastning vid kraftigt flöde.

Pyruvatkinas aktiveras feed-forward av fruktos-1,6-bisfosfat, vilket kopplar den nedre glykolysen till inflödet genom PFK-1. ATP och alanin hämmar särskilt leverisoformen; alanin signalerar att pyruvatrelaterade kol- och kväveskelett finns tillgängliga. ADP är samtidigt ett nödvändigt substrat för båda ATP-bildande reaktionerna. Ett enzym bör dock inte beskrivas som universellt ”hastighetsbegränsande”: flödeskontrollen fördelas mellan transport, substratnivåer, flera enzymer, redoxstatus och ATP-förbrukning och varierar mellan vävnader och fysiologiska tillstånd.

Hormoner, isoenzymer och vävnadsspecifik fysiologi

Insulin ökar leverns glukokinasuttryck och främjar glukosupptag i muskel och fettväv genom GLUT4. I levern stimulerar insulin defosforylering av det bifunktionella enzymet PFK-2/FBPase-2. Kinasaktiviteten dominerar då, fruktos-2,6-bisfosfat stiger och PFK-1 aktiveras. Glukagon verkar via cAMP och proteinkinas A, fosforylerar leverisoformen av PFK-2/FBPase-2 och gynnar dess fosfatasaktivitet. Fruktos-2,6-bisfosfat sjunker, varpå glykolysen bromsas och fruktos-1,6-bisfosfatas underlättar glukoneogenes.

Leverns pyruvatkinas, PKL, fosforyleras och hämmas av PKA under fasta. Insulinsignalering gynnar defosforylering och aktivering efter måltid. Denna reglering saknas i motsvarande form hos muskelns PKM1, eftersom arbetande muskel måste kunna bibehålla glykolys även när katekolaminer signalerar systemiskt energibehov.

Levern fungerar som glukosbuffert genom att växla mellan postprandiell glukosförbrukning och fastande glukosproduktion. Erytrocyten är absolut beroende av glykolytiskt ATP för membranpumpar, jonbalans och deformabilitet. Hjärnan kräver kontinuerlig ATP-produktion och har hög glukosomsättning, men använder normalt mitokondriell oxidation. Skelettmuskel kan genom högt glykolytiskt flöde producera ATP mycket snabbt under intensiv belastning, trots lågt utbyte per glukos.

NAD⁺-regenerering och laktatmetabolism

Laktatdehydrogenas katalyserar den nära jämviktsliggande reaktionen:

Pyruvat + NADH + H⁺ ⇌ laktat + NAD⁺

Riktningen bestäms främst av massverkan, isoenzymmiljö och cytosolisk redoxstatus. Cytosolens NAD⁺/NADH-kvot är hög, storleksordningen omkring 1 000 i vissa uppskattningar, vilket gynnar oxidativa reaktioner. När mitokondriell oxidation av reducerande ekvivalenter inte räcker reduceras pyruvat till laktat, varvid NAD⁺ återbildas för glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas. Reaktionen ger inget ytterligare ATP.

Laktat och protoner transporteras via monokarboxylattransportörer, MCT. Laktat är inte en metabol slutprodukt utan ett cirkulerande bränsle. Glykolytiska muskelfibrer och erytrocyter kan exportera laktat, medan hjärta, oxidativa muskelfibrer och andra vävnader kan ta upp och oxidera det. Sådana cell–cell- och organ–organ-shuttlar gör att laktatkol snabbt kan återföras till pyruvat och acetyl-CoA.

I Coricykeln förs laktat till levern, oxideras till pyruvat och används för glukoneogenes. Per glukos som återbildas från två laktat förbrukar levern sex energirika fosfatbindningar: fyra ATP och två GTP. Perifer glykolys har dessförinnan gett två ATP, varför cykeln innebär en nettoenergiöverföring från levern till den glykolytiska vävnaden.

Laktat orsakar inte i sig träningsinducerad acidos. LDH-reaktionen förbrukar en proton, medan protonbelastningen huvudsakligen sammanhänger med snabb ATP-hydrolys när oxidativ återfosforylering inte hinner kompensera. Hyperlaktatemi och acidos sammanfaller ofta eftersom båda uppkommer vid högt glykolytiskt flöde och otillräcklig oxidation, men sambandet är inte ett enkelt orsak–verkan-förhållande.

Mitokondriell pyruvatoxidation och pyruvatdehydrogenaskomplexet

Pyruvat transporteras över det inre mitokondriemembranet av mitochondrial pyruvate carrier, MPC. I matrix katalyserar pyruvatdehydrogenaskomplexet, PDH-komplexet, den irreversibla oxidativa dekarboxyleringen:

Pyruvat + CoA + NAD⁺ → acetyl-CoA + CO₂ + NADH + H⁺

Komplexet innehåller tre centrala enzymaktiviteter. E1, pyruvatdehydrogenas, använder tiaminpyrofosfat för dekarboxylering och bildning av en hydroxyetylintermediär. E2, dihydrolipoyltransacetylas, tar emot tvåkolsenheten på en rörlig lipoamidarm, oxiderar den till en acetylgrupp och överför den till CoA. E3, dihydrolipoyldehydrogenas, återoxiderar reducerat lipoamid via FAD; elektronerna överförs därefter till NAD⁺. De fem kofaktorerna är således tiaminpyrofosfat, lipoamid, CoA, FAD och NAD⁺.

NADH och acetyl-CoA hämmar komplexet genom produktinhibition och stimulerar indirekt pyruvatdehydrogenaskinaser, PDK1–4. PDK fosforylerar E1 och inaktiverar komplexet. Högt ATP, NADH och acetyl-CoA gynnar därför avstängning, medan ADP och pyruvat hämmar PDK och bevarar aktivt, defosforylerat PDH.

Pyruvatdehydrogenasfosfataserna PDP1–2 avlägsnar fosfat och aktiverar E1. Ca²⁺ stimulerar PDP i arbetande muskel och kopplar kontraktionssignalen till ökad kolhydratoxidation. Insulin främjar PDH-aktivering, särskilt i lipogen vävnad. Under fasta, fettsyraoxidation och hypoxi ökar vissa PDK-isoformer, vilket sparar pyruvat för andra ändamål och minskar mitokondriell glukosoxidation.

Alternativa pyruvatöden och metabol integration

Pyruvatkarboxylas i mitokondriematrix katalyserar:

Pyruvat + HCO₃⁻ + ATP → oxaloacetat + ADP + Pᵢ

Enzymet kräver biotin, som tillfälligt bär aktiverad koldioxid, och aktiveras obligat allosteriskt av acetyl-CoA. Reaktionen är anaplerotisk genom att den fyller på oxaloacetat i citronsyracykeln. I lever och njure är den dessutom första delen av den glukoneogenetiska förbikopplingen från pyruvat till fosfoenolpyruvat.

Alaninaminotransferas överför aminogruppen från alanin till α-ketoglutarat och bildar pyruvat och glutamat. Reaktionen kopplar pyruvat till aminosyrametabolism och till glukos–alanincykeln, där muskel exporterar både kol och kväve som alanin. Levern använder pyruvatet för glukoneogenes och för kvävet vidare mot ureacykeln.

Acetyl-CoA från PDH oxideras i citronsyracykeln eller exporteras indirekt som citrat för fettsyra- och kolesterolsyntes. Cytosoliskt NADP⁺-beroende malatenzym kan omvandla malat till pyruvat, CO₂ och NADPH och därmed stödja reduktiv biosyntes. Hos jäst och vissa mikroorganismer dekarboxyleras pyruvat till acetaldehyd och reduceras vidare till etanol under regenerering av NAD⁺. Alkoholfermentation är en jämförande mikrobiell väg, inte en del av human pyruvatmetabolism.

Förgreningar från glykolysen och koppling till glukoneogenes

Glykolytiska intermediärer utgör förgreningspunkter för anabolism och specialiserad cellfunktion:

Erytrocyten har Rapoport–Luebering-shunten, där 1,3-bisfosfoglycerat omvandlas till 2,3-bisfosfoglycerat och därefter till 3-fosfoglycerat. Shunten kringgår fosfoglyceratkinas och offrar därmed ett ATP per omlett trios. 2,3-bisfosfoglycerat binder deoxyhemoglobin och minskar hemoglobinets syreaffinitet, vilket underlättar perifer syreavgivning. Koncentrationen kan öka vid kronisk hypoxi och anemi.

Sju nära jämviktsliggande glykolysreaktioner används också i glukoneogenesen. De tre irreversibla stegen kräver särskilda förbikopplingar:

Bildning av en glukos från två pyruvat kräver fyra ATP, två GTP och två NADH. Reciprok reglering motverkar energikrävande substratcykler. Fruktos-2,6-bisfosfat aktiverar PFK-1 men hämmar fruktos-1,6-bisfosfatas. Glukagon hämmar dessutom leverns pyruvatkinas samtidigt som glukoneogena program aktiveras. Glukos-6-fosfatas är lokaliserat till endoplasmatiskt retikel i främst lever och njure, vilket gör att muskel inte kan exportera fritt glukos från sitt glykogen.

Hypoxi, fysisk belastning och metabol omprogrammering

Vid hypoxi stabiliseras HIF-1α eftersom dess syreberoende hydroxylering och proteasomala nedbrytning minskar. HIF-1 ökar transkriptionen av bland annat GLUT1, flera glykolytiska enzymer och LDHA. Samtidigt induceras PDK1, som fosforylerar och hämmar PDH. Pyruvat styrs därmed mot laktat samtidigt som mitokondriell syreförbrukning och reaktiv syreproduktion begränsas.

Glykolysen har lågt ATP-utbyte per glukos men kan leverera ATP med hög hastighet. Den får därför stor betydelse vid sprintarbete och annan intensiv muskelbelastning. Vid ischemi ger samma omställning kortvarigt ATP för jonpumpar, men glukos- och NAD⁺-tillgången blir begränsande och laktat samt andra metaboliter ansamlas. Vid sepsis kan hyperlaktatemi spegla både hypoperfusion, adrenerg stimulering av glykolysen, mitokondriell dysfunktion och nedsatt leverclearance. Aktiverade makrofager och lymfocyter skiftar också ofta mot högre glykolys för att stödja snabb effektorfunktion och biosyntes.

Warburgeffekten innebär hög glukosomsättning och laktatbildning trots tillgängligt syre. Den ses i många tumörer och drivs av onkogena signalvägar, HIF-1, MYC och uttryck av bland annat GLUT1, hexokinas II, LDHA, PDK1 och PKM2. Fördelen är inte enbart ATP-produktion utan även tillgång till biosyntetiska intermediärer och redoxkontroll.

Den höga glukosomsättningen utnyttjas vid ^18F-FDG-PET. ^18F-fluorodeoxiglukos transporteras in via GLUT och fosforyleras av hexokinas men kan inte fortsätta normalt genom glykolysen. ^18F-FDG-6-fosfat ansamlas därför i vävnad med hög glukosupptagning. Upptaget är inte cancerspecifikt; inflammation, infektion, hjärna och aktiv muskel kan också ge stark signal.

Farmakologiska, toxikologiska och preanalytiska störfaktorer

Fluorid hämmar enolas genom komplexbildning med magnesium och fosfat. Natriumfluorid används därför i vissa blodprovtagningsrör för att begränsa fortsatt glykolys. Hämningen är dock inte omedelbar; snabb plasmakontakt eller kylning och tidig separation kan vara nödvändiga för tillförlitlig glukosbestämning.

Arsenat kan ersätta oorganiskt fosfat i glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenasreaktionen. Då bildas instabilt 1-arseno-3-fosfoglycerat, som hydrolyseras till 3-fosfoglycerat. Fosfoglyceratkinassteget kringgås och motsvarande ATP bildas inte. Arsenat fungerar därmed som en frikopplare av glykolytisk oxidationsenergi från substratnivåfosforylering.

Arsenit binder sulfhydrylgrupper och hämmar lipoamidberoende komplex, däribland PDH och α-ketoglutaratdehydrogenas. Tiaminbrist begränsar på motsvarande sätt tiaminpyrofosfatberoende PDH och kan ge pyruvat- och laktatansamling, särskilt efter glukostillförsel. Cyanid blockerar cytokrom-c-oxidas, hämmar oxidativ fosforylering och orsakar sekundärt kraftigt glykolys- och laktatflöde. Även uttalad hypoxemi, cirkulationssvikt och mitokondrietoxiska läkemedel kan ge samma metabola mönster.

I provröret fortsätter blodceller att konsumera glukos och bilda laktat. Fördröjd separation ger därför falskt lågt glukos och högt laktat; pyruvat är särskilt preanalytiskt instabilt. Långvarig stas, knuten hand och nyligt muskelarbete kan höja laktat. Prov för laktat och pyruvat bör tas med minimal stas och utan pumpande hand, hanteras enligt laboratoriets kyl- och separationsrutiner samt analyseras snabbt.

Klinisk relevans: laktacidos och medfödda enzymdefekter

Hyperlaktatemi innebär förhöjt laktat, medan laktacidos dessutom förutsätter metabol acidos. Ett representativt venöst referensintervall för laktat är omkring 0,5–2,2 mmol/L. Pyruvat ligger ungefär 0,03–0,10 mmol/L, och laktat/pyruvat-kvoten är ofta cirka 10–20. Intervallen varierar med laboratorium, provmaterial, fasta, belastning och provhantering.

En hög laktat/pyruvat-kvot talar för reducerad cytosolisk redoxmiljö, exempelvis vid hypoxi eller respiratorisk kedjedefekt, medan en relativt normal kvot med förhöjda nivåer kan ses vid PDH-defekt. Tolkningen kräver korrekt samtidig provtagning. Behandlingen riktas mot orsaken: återställ perfusion och syresättning, behandla sepsis eller kramper, avlägsna toxin, korrigera hypoglykemi och överväg tiamin tidigt hos riskpatient. Bikarbonat behandlar inte den bakomliggande laktatproduktionen och används selektivt vid svår acidemi.

Medfödda glykolysdefekter drabbar särskilt erytrocyter:

• Pyruvatkinasbrist, vanligen bialleliska varianter i PKLR, orsakar kronisk icke-sfärocytär hemolytisk anemi genom ATP-brist, membranstelhet och splenisk destruktion. Ikterus, pigmentstenar och järnöverskott är vanliga komplikationer. Diagnosen bygger på enzymaktivitet och molekylärgenetik. Behandling omfattar transfusioner, järnkelering, ibland splenektomi och hos utvalda vuxna pyruvatkinasaktivatorn mitapivat.
• Fosfoglyceratkinasbrist är X-kromosombunden och kan ge hemolys, myopati, kramper och intellektuell funktionsnedsättning.
• Triosfosfatisomerasbrist är autosomalt recessiv och ger svår hemolys samt progressiv neuromuskulär sjukdom, ofta med tidig debut.
• PFK-brist, Taruis sjukdom, innebär muskelglykogenos med ansträngningsutlöst smärta, kramper och myoglobinuri; hemolys kan förekomma. Kolhydratintag före arbete kan paradoxalt försämra prestationsförmågan genom insulinmedierad minskning av fria fettsyror utan att den blockerade glykolysen kan kompensera.

PDH-brist begränsar acetyl-CoA-bildning och ger laktacidos, utvecklingsavvikelse, hypotoni, kramper och strukturell CNS-påverkan. Diagnostiken omfattar laktat, pyruvat, kvot, enzymanalys och genetik. Tiaminrespons förekommer vid vissa varianter; ketogen kost kan tillhandahålla acetyl-CoA från fett och ketonkroppar men kräver specialistuppföljning.

Pyruvatkarboxylasbrist försämrar både anapleros och glukoneogenes. Kliniken omfattar laktacidos, hypoglykemi, hyperammonemi och neurologisk påverkan med varierande svårighetsgrad. Behandlingen är metabolt stödjande och individualiserad, med undvikande av fasta och behandling av akuta katabola episoder.

Vid diabetes minskar insulinbrist eller insulinresistens glukosupptag i muskel och fettväv samtidigt som leverns glukoneogenes ökar. Vid diabetesketoacidos driver låg insulin–glukagonkvot lipolys, β-oxidation och ketogenes; oxaloacetat används för glukoneogenes och acetyl-CoA ansamlas. Laktat kan samtidigt stiga vid dehydrering och hypoperfusion. Malignitet kan däremot ge kraftigt ökat glukos–pyruvat–laktatflöde trots syretillgång, vilket både stödjer tumörtillväxt och ligger till grund för metabol avbildning med FDG-PET.

Källor

• Glycolysis
• Glykolys
• Category:Glycolysis
• Glycolysis
• Bild: File:1,3-BPG-3-PG.PNG — akane700, Public domain
• Bild: File:1-Arseno-3-phosphoglycerate.svg — Yikrazuul, Public domain