Kolesterolsyntes och reglering

Kolesterol syntetiseras från acetyl-CoA via mevalonatvägen, där HMG-CoA-reduktas utgör det centrala hastighetsbegränsande och farmakologiskt angripbara steget. Flödet regleras genom samverkande sterolavkänning, transkription, enzymnedbrytning, fosforylering samt återkoppling från lipoproteinupptag och intracellulära kolesterolpooler.

Kolesterolpooler, funktion och homeostatisk balans

Kolesterol är en C27-sterol med summaformeln C₂₇H₄₆O. Molekylens lilla polära hydroxylgrupp och stora hydrofoba sterankärna gör den amfipatisk men praktiskt taget olöslig i vatten. I biologiska membran orienteras 3β-hydroxylgruppen nära fosfolipidernas polära huvudgrupper, medan ringstrukturen och sidokedjan ligger i membranets hydrofoba del. Därigenom påverkar kolesterol membranpackning, permeabilitet, mekanisk stabilitet och lateral organisation. Det motverkar både överdriven membranrörlighet vid högre temperatur och kristallisering av fettsyrakedjor vid lägre temperatur.

Kolesterol är dessutom utgångssubstrat för flera fysiologiskt nödvändiga produktgrupper. I steroidogena vävnader omvandlar CYP11A1 kolesterol till pregnenolon, varifrån glukokortikoider, mineralokortikoider och könssteroider bildas. I levern initierar CYP7A1 den klassiska gallsyresyntesen genom 7α-hydroxylering. I epidermis kan biosyntesintermediären 7-dehydrokolesterol efter UVB-exponering omvandlas till previtamin D₃ och därefter kolekalciferol.

Hos en vuxen finns typiskt omkring 35 g kolesterol i kroppen, huvudsakligen i cellmembran. Endogen produktion är vanligen cirka 0,7–1,0 g per dygn, men varierar med kroppsstorlek, kost, ålder, genetik och behandling. Denna produktion ska inte likställas med leverns bidrag ensam: nästan alla kärnförande celler kan syntetisera kolesterol, även om lever och tarm har stor systemisk kapacitet.

Den homeostatiska balansen bestäms alltså inte av syntesen isolerat. Ökat LDL-receptorupptag kan minska både syntes och LDL-koncentration i plasma, medan nedsatt lipoproteinclearance kan ge högt LDL trots normalt eller lågt syntesflöde. Fritt intracellulärt kolesterol kan användas i membran, exporteras, metaboliseras eller esterifieras till kolesterylestrar i lipiddroppar. Den slutliga nettoeliminationen sker främst via feces efter biliär utsöndring av kolesterol eller omvandling till gallsyra.

Molekylstruktur och kolatomernas ursprung

Kolesterol benämns strukturellt (3β)-kolest-5-en-3-ol. Sterankärnan består av tre sexledade ringar och en femledad ring. Hydroxylgruppen sitter i β-konfiguration på C3, dubbelbindningen mellan C5 och C6 och den grenade alifatiska sidokedjan på C17. Metylgrupperna vid C10 och C13 motsvarar C19 respektive C18. Molekylens stereokemi är avgörande för membraninteraktioner och enzymigenkänning.

Kolatomskelettet byggs av acetyl-CoA. Tre acetyl-CoA ger en C6-enhet i form av HMG-CoA och därefter mevalonat. Vid omvandlingen till isopentenylpyrofosfat, IPP, avlägsnas en kolatom som koldioxid, så att varje mevalonat ger en C5-isoprenenhet. Sex C5-enheter fogas samman till två C15-molekyler, farnesylpyrofosfat, vilka kondenseras till squalen med 30 kolatomer. Totalt krävs därför 18 acetyl-CoA för att bygga squalens C30-skelett.

Squalen cykliseras till lanosterol, som fortfarande har 30 kolatomer. Under de efterföljande reaktionerna avlägsnas tre metylkol: två från C4 och ett från C14. Resultatet blir C27-kolesterol. Den standardiserade kolnumreringen gör det möjligt att ange var demetylering, reduktion och dubbelbindningsomlagring sker och är central vid tolkning av medfödda syntesdefekter. DHCR7-brist leder exempelvis till ansamling av 7-dehydrokolesterol, medan DHCR24-brist ger desmosterolansamling eftersom dubbelbindningen vid C24 i sidokedjan inte reduceras normalt.

Cellulär och subcellulär organisation av syntesen

Nästan alla kärnförande celler kan syntetisera kolesterol för membranbildning och lokala metabola behov. Lever och tunntarm har stor betydelse för kroppens samlade omsättning och lipoproteinpooler. Hjärnan har en omfattande men i huvudsak separat syntes bakom blod–hjärnbarriären. Binjurebark, gonader och placenta behöver ett snabbt tillgängligt kolesterolförråd för steroidogenes, men kombinerar lokal syntes med lipoproteinupptag och mobilisering av kolesterylestrar.

De tidiga reaktionerna sker på den cytosoliska sidan av cellens membransystem, med bidrag från cytosol och peroxisomer. HMG-CoA-reduktas, squalensyntas, squalenmonooxygenas och många av enzymerna från lanosterol till kolesterol är associerade med endoplasmatiskt retikel, ER. Denna organisation placerar syntesapparaten nära den ER-kolesterolpool som styr SREBP-systemet och nära SOAT-enzymerna som esterifierar överskott.

Acetyl-CoA som bildas i mitokondriematrix kan inte passera det inre mitokondriemembranet direkt. Det kondenseras därför med oxaloacetat till citrat, exporteras till cytosolen och klyvs av ATP-citratlyas till acetyl-CoA och oxaloacetat. ATP-citratlyas kopplar på så sätt kolhydrat- och energimetabolism till lipid- och kolesterolsyntes och är målmolekyl för bempedoesyra.

Det cytosoliska HMG-CoA-syntaset HMGCS1 ska skiljas från HMGCS2 i mitokondrier. HMGCS1 levererar HMG-CoA till kolesterol- och isoprenoiddelen av mevalonatvägen. HMGCS2 uttrycks särskilt i lever och deltar i ketogenesen under fasta genom att bilda mitokondriellt HMG-CoA, vilket därefter kan klyvas till acetoacetat. Poolerna är subcellulärt åtskilda och kan inte betraktas som fritt utbytbara.

Från acetyl-CoA till mevalonat: det hastighetsbegränsande steget

Den första kondensationen förenar två acetyl-CoA till acetoacetyl-CoA. Reaktionen katalyseras av acetyl-CoA-acetyltransferas, ofta kallat tiolas, och en CoA-grupp frigörs. HMGCS1 adderar därefter en tredje acetyl-CoA och vatten, varvid 3-hydroxi-3-metylglutaryl-CoA, HMG-CoA, bildas. Dessa reaktioner är reversibla och blir inte i sig det kommitterande steget till mevalonatprodukter.

HMG-CoA-reduktas, HMGCR, reducerar HMG-CoA till mevalonat. Reaktionen förbrukar två NADPH och går via reduktion av tioestern till en aldehydintermediär och därefter till alkoholen mevalonat. Under fysiologiska förhållanden är reaktionen i praktiken irreversibel och utgör det centrala kommitterande och hastighetskontrollerande steget i mevalonatvägen.

HMGCR är ett integralt ER-membranprotein. Den N-terminala delen innehåller flera transmembransegment och en sterolkännande domän som förmedlar reglerad bindning till Insig och nedbrytning. Den C-terminala katalytiska delen vetter mot cytosolen, där HMG-CoA och NADPH finns tillgängliga. Denna uppdelning gör att samma protein kan integrera substratflöde, cellulär energistatus och signaler om sterolöverskott.

Hastighetsbegränsning innebär inte att enbart HMGCR bestämmer hela flödet. Tillgång till cytosoliskt acetyl-CoA och NADPH, squalenmonooxygenasets aktivitet, vävnadsspecifikt enzymuttryck och bortförsel av slutprodukter kan också bli flödesbestämmande. HMGCR har ändå en särställning genom att regleras på transkriptions-, translations-, fosforylerings- och proteinnedbrytningsnivå samt vara målet för statiner.

Från mevalonat till aktiverade isoprenenheter

Mevalonat måste fosforyleras och dekarboxyleras för att bli en reaktiv isoprenbyggsten. Mevalonatkinas överför först en fosfatgrupp från ATP till mevalonats hydroxylgrupp på C5 och bildar mevalonat-5-fosfat. Fosfomevalonatkinas använder ytterligare ATP för att bilda mevalonat-5-difosfat.

Mevalonatdifosfatdekarboxylas katalyserar därefter en ATP-beroende fosforylering som möjliggör dekarboxylering och elimination av fosfat. Produkterna är isopentenylpyrofosfat, IPP, koldioxid och oorganiskt fosfat. Sammantaget förbrukas tre ATP för varje bildad C5-enhet. För de sex C5-enheter som krävs till en kolesterolmolekyl motsvarar detta 18 ATP.

IPP-isomeras omvandlar en del av IPP till dimetylallylpyrofosfat, DMAPP. IPP har en terminal dubbelbindning och fungerar som den successivt adderade isoprenenheten, medan DMAPP har en allylisk pyrofosfatgrupp som kan initiera kedjeförlängningen. Den reversibla isomeriseringen är därför nödvändig för att producera både startsubstrat och förlängningssubstrat.

Block i denna del av vägen påverkar mer än kolesterol. Mevalonatkinasbrist minskar tillgången till aktiverade isoprenoider och kan störa prenylering och immunreglering. HMGCR-hämning minskar både steroler och icke-sterola mevalonatprodukter. Kliniska eller experimentella effekter av ett sådant block kan därför inte automatiskt tillskrivas sänkt membrankolesterol.

Prenylpyrofosfater och mevalonatvägens förgreningar

DMAPP och IPP kondenseras först till geranylpyrofosfat, GPP, som har tio kolatomer. Ytterligare en IPP-enhet adderas till GPP och ger farnesylpyrofosfat, FPP, med 15 kolatomer. Reaktionerna katalyseras av farnesylpyrofosfatsyntas och är så kallade head-to-tail-kondensationer där pyrofosfat lämnar. Två FPP kan därefter föras in i den sterolkommitterade delen av vägen.

FPP är samtidigt en central förgreningspunkt. Det kan användas direkt för farnesylering av proteiner eller förlängas till geranylgeranylpyrofosfat, GGPP, som används vid geranylgeranylering. Prenyleringen skapar hydrofoba ankare på bland annat små GTPaser såsom Ras-, Rho- och Rab-proteiner och påverkar deras membranlokalisering, vesikeltrafik och signalering.

Denna förgrening förklarar varför hämning uppströms om squalensyntas kan ge pleiotropa effekter. Förändrad prenylering kan påverka cytoskelett, endotel, inflammatorisk signalering och muskelcellers funktion utan att effekten medieras direkt av kolesterolhalten. Hämning av ett mer nedströms sterolspecifikt enzym skulle däremot i större utsträckning bevara tillgången till icke-sterola isoprenoider, men kan i stället orsaka ansamling av bioaktiva sterolintermediärer.

Squalen, lanosterol och de två slutvägarna till kolesterol

Squalensyntas katalyserar en reduktiv head-to-head-kondensation av två FPP till squalen, C30. Reaktionen sker vid ER, kräver NADPH och går via presqualendifosfat. Eftersom detta är den första reaktionen som uttryckligen för in FPP i sterolsyntesen skiljer den den sterola grenen från FPP:s övriga användningsområden.

Squalenmonooxygenas, även kallat squalenepoxidas, använder syre och NADPH för att bilda 2,3-oxidosqualen. Molekylen veckas därefter i en definierad konformation i lanosterolsyntasets aktiva centrum. Protonering av epoxiden utlöser en kaskad av karbokatjonreaktioner som stereospecifikt sluter de fyra ringarna och bildar lanosterol. Den komplicerade sterankärnan uppkommer alltså i huvudsak i en enda enzymreaktion.

Omvandlingen av lanosterol till kolesterol kräver successiv borttagning av tre metylgrupper, reduktioner av dubbelbindningar och omlokalisering av dubbelbindningen till C5–C6. Reaktionerna omfattar bland annat lanosterol-14α-demetylas, sterol-C4-demetylationssystem, isomeraser och reduktaser. Ordningen varierar mellan celltyper, och intermediärer kan föras mellan parallella reaktionssekvenser.

I Blochvägen behålls dubbelbindningen vid C24 långt fram i syntesen och desmosterol är den terminala intermediären. DHCR24 reducerar slutligen C24-dubbelbindningen till kolesterol. I Kandutsch–Russell-vägen sker denna reduktion tidigare; den terminala intermediären blir i stället 7-dehydrokolesterol, vars C7–C8-dubbelbindning reduceras av DHCR7.

Vägarna är inte helt separata linjära system utan ett nätverk med vävnads- och utvecklingsberoende användning. Desmosterol kan dessutom påverka sterolkänsliga transkriptionsprogram, medan 7-dehydrokolesterol är särskilt oxidationskänsligt och kan ge reaktiva oxysteroler. Patologin vid terminala syntesdefekter beror därför både på kolesterolbrist och på toxicitet eller signalering från ackumulerade prekursorer.

Energetik, syntesflöde och fysiologisk variation

Den ofta angivna nettostökiometrin för en kolesterolmolekyl är 18 acetyl-CoA, omkring 18 ATP och 16 NADPH. De 18 ATP används vid bildningen av sex IPP-enheter från mevalonat. NADPH behövs bland annat för sex HMGCR-reaktioner, squalenbildning, squalenepoxidering och flera reduktioner efter lanosterol.

Redovisad energikostnad kan skilja mellan källor beroende på systemgräns. ATP som används för citratexportens koppling till ATP-citratlyas, återbildning av cytosoliskt NADPH, aktivering eller transport av metaboliter och syntes av acetyl-CoA kan räknas in eller ut. Även val av nettoreaktion och hur senare reduktionssteg summeras påverkar NADPH-stökiometrin. Siffrorna bör därför förstås som vägstökiometri snarare än cellens fullständiga energikostnad.

Syntesflödet varierar kraftigt mellan vävnader. Leverns syntes är kopplad till VLDL-produktion, gallsekretion och gallsyresyntes, medan tarmen även hanterar absorberade steroler. Hjärnans omsättning är långsam men poolen stor, särskilt i myelin. Steroidogena organ kan snabbt öka användningen av redan tillgängligt kolesterol utan att motsvarande ökning omedelbart syns i total kroppssyntes.

Hepatisk kolesterolsyntes uppvisar dygnsvariation och är vanligen högre nattetid. Kortverkande statiner får därför störst överlapp med syntestoppen när de ges på kvällen, medan långverkande preparat är mindre beroende av doseringstid. Ålder, polymorfier i syntes- och transportgener samt insulinresistens påverkar flödet. Ökat kostkolesterol kompenseras ofta genom minskad endogen syntes och förändrad absorption eller utsöndring, men graden av kompensation varierar mellan individer.

SREBP2–SCAP–Insig: transkriptionell sterolavkänning

SREBP2 syntetiseras som ett ER-bundet prekursorprotein med två transmembransegment. Dess N-terminala del är en transkriptionsfaktor, medan C-terminalen interagerar med SCAP, SREBP cleavage-activating protein. SCAP fungerar både som sterolsensor och transportprotein. Vid sterolbrist exponeras en bindningsyta för COPII-maskineriet, och SCAP–SREBP2-komplexet packas i vesiklar som går från ER till Golgi.

I Golgi klyver site-1-proteas, S1P, SREBP2 i en luminal slinga. Site-2-proteas, S2P, gör därefter en intramembran klyvning. Den frigjorda N-terminala domänen går till cellkärnan och binder sterol regulatory elements. Bland målgenerna finns HMGCR, HMGCS1, flera andra mevalonatvägsenzymer, LDLR och PCSK9. Sterolbrist leder därmed både till ökad syntes och ökat LDL-upptag, men också till PCSK9-medierad motreglering.

När ER-kolesterolet stiger förändras SCAP:s konformation så att komplexet binder Insig och inte längre kan rekryteras effektivt till COPII-vesiklar. Responsen är brant kring en ER-kolesterolhalt på ungefär 5 molprocent av ER-membranets lipider. Detta gör ER till en känslig kontrollstation trots att plasmamembranet innehåller betydligt mer kolesterol.

Oxysteroler verkar huvudsakligen genom bindning till Insig, vilket stabiliserar retentionen av SCAP–SREBP2 i ER. Kolesterol och oxysteroler använder således delvis olika avkänningsmekanismer men ger samma funktionella resultat: minskad transport till Golgi, minskad SREBP2-klyvning och lägre uttryck av syntes- och upptagsgener. Systemet mäter den regulatoriskt aktiva ER-poolen, inte totalkolesterol i hela cellen.

Snabb reglering av HMG-CoA-reduktas

HMGCR:s mängd kan förändras snabbt genom sterolaccelererad ER-associerad nedbrytning. Steroler främjar interaktion mellan reduktasets transmembrana domän och Insig. Insig fungerar som plattform för flera E3-ubikvitinligaser, varefter lysinrester i HMGCR ubiquitineras. Proteinet extraheras ur ER-membranet med hjälp av den ER-associerade nedbrytningsapparaten och degraderas i proteasomen.

Full effektivitet kräver mer än kolesterol ensamt. Vissa sterolintermediärer stimulerar Insig-bindning och ubiquitinering, medan icke-sterola mevalonatprodukter bidrar till extraktion eller nedbrytning. Därigenom kan cellen koppla enzymets halveringstid till både den sterola slutproduktionen och flödet genom övriga isoprenoidgrenar. Mekanismen ger snabbare reglering än förändrad transkription.

HMGCR regleras också kovalent. Vid låg energitillgång aktiveras AMP-aktiverat proteinkinas, AMPK, som fosforylerar och hämmar HMGCR. Eftersom kolesterolsyntes kräver både ATP, acetyl-CoA och reducerande ekvivalenter är det fysiologiskt ändamålsenligt att stoppa flödet när cellens energiläge är ogynnsamt. Defosforylering återaktiverar enzymet när anabola förhållanden återställs.

Det är missvisande att beskriva återkopplingen som enkel direkt allosterisk hämning av HMGCR med kolesterol. De dominerande mekanismerna är SREBP2-medierad transkriptionskontroll, Insig-beroende proteinnedbrytning och AMPK-beroende fosforylering. Kolesterol verkar således främst genom sensorer och reglerande proteinkomplex snarare än genom att omedelbart blockera det katalytiska centrumet.

Samordning med upptag, lagring, efflux och omsättning

När ER-kolesterol är lågt aktiverar SREBP2 både kolesterolsyntes och LDLR-uttryck. LDL binds via apoB-100 till LDLR, internaliseras i klatrinklädda vesiklar och förs till endosomer. Vid surt pH dissocierar LDLR och återförs vanligen till cellytan, medan LDL går vidare till lysosomen. Lysosomalt surt lipas hydrolyserar kolesterylestrar och frigör fritt kolesterol.

NPC2 binder kolesterol i lysosomens lumen och överför det till membranproteinet NPC1, som möjliggör export till andra membrankompartiment. När kolesterolet når ER hämmas SREBP2-processning och HMGCR-nedbrytningen ökar. Samtidigt aktiveras SOAT, även kallat ACAT, som förestrar hydroxylgruppen med en fettsyra. Kolesterylestrar lagras i lipiddroppar och påverkar inte membran på samma sätt som fritt kolesterol.

Överskott kan exporteras via ABCA1 till lipidfattigt apoA-I, vilket initierar nascent HDL-bildning. ABCG1 främjar framför allt efflux till mer mogna HDL-partiklar. I lever och tarm utsöndrar heterodimeren ABCG5/ABCG8 kolesterol till galla respektive tarmlumen. I hepatocyter kan kolesterol även förbrukas i gallsyresyntesen, vars klassiska väg initieras av CYP7A1.

PCSK9 utgör en motreglering av LDLR-systemet. PCSK9 som binder LDLR följer med receptorn till lysosomal nedbrytning i stället för återvinning. Eftersom SREBP2 ökar både LDLR och PCSK9 begränsas storleken och varaktigheten av LDLR-svaret. PCSK9-hämmare bryter denna broms och ökar mängden återcirkulerande LDL-receptorer på hepatocytytan.

Hormonell, nutritionell och organberoende reglering

Insulin och postprandialt kolhydratöverskott främjar generellt lipid anabolism. Ökad glykolys och citratbildning tillför cytosoliskt acetyl-CoA via ATP-citratlyas, medan pentosfosfatvägen och andra reaktioner bidrar med NADPH. Insulinsignalering kan samtidigt gynna SREBP-aktivitet och uttryck av lipogena och kolesterogena enzymer. Effekten beror dock på vävnad, näringsstatus och samtidig sterolåterkoppling.

Under fasta minskar tillgången till anabola substrat och insulinets signalering. Glukagonrelaterad signalering och AMPK-aktivering motverkar syntesen, medan fettsyraoxidation och ketogenes prioriteras i levern. Detta är inte en absolut avstängning: celler måste även under fasta upprätthålla membran och producera nödvändiga sterolderivat. Hormonella signaler förändrar därför sannolikheten och kapaciteten för flöde snarare än fungerar som enkla på/av-brytare.

Hjärnans kolesterolhomeostas är i stor utsträckning avskild från plasma eftersom lipoproteinbundet perifert kolesterol inte passerar blod–hjärnbarriären i betydande omfattning. Astrocyter syntetiserar och distribuerar kolesterol i apoE-innehållande partiklar till neuroner. Neuroner behöver kolesterol för synapsbildning och membranomsättning men kan anpassa sin egen syntes efter tillförseln. Överskott kan omvandlas till mer transportabla oxysteroler.

I binjurebark och gonader kommer substratet både från de novo-syntes, LDL- eller HDL-upptag och hydrolys av lagrade kolesterylestrar. Vid hormonstimulering mobiliseras kolesterol och transporteras till mitokondriens inre membran, där CYP11A1 finns. Denna transport är akut reglerad och utgör en viktig kontrollpunkt för steroidogenesen; ökad steroidproduktion kräver alltså inte alltid omedelbart ökad kolesterolsyntes.

Farmakologisk och klinisk relevans

Statiner är strukturella kompetitiva hämmare av HMG-CoA-reduktas. Minskad mevalonatproduktion sänker den regulatoriska kolesterolpoolen i hepatocytens ER, vilket aktiverar SREBP2. Det ökade LDLR-uttrycket leder till effektivare upptag av cirkulerande LDL och LDL-prekursorer. Den kliniskt viktigaste förklaringen till sänkt LDL-kolesterol är därför ökad hepatisk plasmaclearance, inte enbart att levern producerar mindre kolesterol.

SREBP2 inducerar samtidigt PCSK9, vilket begränsar LDLR-ökningen och bidrar till att statinresponsen planar ut vid högre dos. Statiners dos–respons är logaritmisk: varje dosfördubbling ger en betydligt mindre ytterligare LDL-sänkning än den första dosen. Preparat med kortare halveringstid, exempelvis simvastatin, ges lämpligen på kvällen, medan långverkande atorvastatin och rosuvastatin har mindre tidsberoende effekt.

Bempedoesyra hämmar ATP-citratlyas uppströms om HMG-CoA-bildningen och minskar tillgången till cytosoliskt acetyl-CoA. Även detta aktiverar hepatisk SREBP2–LDLR-reglering. Läkemedlet aktiveras till sin CoA-form främst i levern, vilket bidrar till mindre direkt exponering för aktiv substans i skelettmuskel än vid systemiskt aktiv HMGCR-hämning.

Kväveinnehållande bisfosfonater hämmar farnesylpyrofosfatsyntas i osteoklaster. Följden blir minskad bildning av FPP och GGPP och därmed bristande prenylering av små GTPaser. Osteoklasternas cytoskelett, vesikeltrafik och överlevnad störs, vilket hämmar benresorption. Denna effekt är alltså främst isoprenoid- och prenyleringsberoende, inte en behandling av systemisk hyperkolesterolemi.

Syntesmarkörer i plasma omfattar lathosterol och desmosterol, ofta uttryckta som kvot mot kolesterol för att korrigera för lipoproteinpoolens storlek. Höga kvoter talar generellt för högre relativ syntes, medan exempelvis kampesterol- och sitosterolkvoter används som surrogat för absorption. Markörerna är indirekta och påverkas av lipoproteintransport, leverfunktion, diet, fasta, dygnsvariation och läkemedel. Skillnader i provhantering, derivatisering, kromatografisk separation och masspektrometrisk standardisering kan dessutom ge analytiska fel.

Medfödda defekter och diagnostiska fallgropar

Smith–Lemli–Opitz syndrom orsakas av biallelisk brist på DHCR7. Reduktionen av 7-dehydrokolesterol till kolesterol är nedsatt, vilket typiskt ger förhöjt 7-dehydrokolesterol och ofta lågt kolesterol. Fenotypen omfattar varierande kombinationer av prenatal och postnatal tillväxthämning, mikrocefali, utvecklingsavvikelse, genital hypoplasi eller atypi, syndaktyli mellan andra och tredje tån samt multipla kongenitala missbildningar. Kolesterol kan vara mindre tydligt sänkt i lindriga fall, varför isolerat totalkolesterol inte utesluter diagnosen.

Desmosterolos beror på DHCR24-brist och medför ansamling av desmosterol. Tillståndet är mycket sällsynt och kan ge neurologisk utvecklingsavvikelse, spasticitet, dysmorfa drag och kongenitala missbildningar. Eftersom rutinmässiga kolesterolmetoder inte alltid särskiljer kolesterol från närliggande steroler krävs riktad sterolanalys.

Mevalonatkinasbrist har ett spektrum från hyper-IgD-syndrom/mevalonatkinasassocierad periodisk feber till svår mevalonaciduri. Bristande mevalonatmetabolism påverkar isoprenoidtillgången och kan utlösa inflammasomrelaterad inflammation. Kliniskt ses återkommande feberepisoder med lymfadenopati, bukbesvär, utslag och artralgi; vid svår enzymbrist kan neurologiska symtom, dysmorfa drag och utvecklingspåverkan tillkomma.

Plasma-LDL och totalkolesterol är koncentrationsmått, inte direkta mått på cellulärt syntesflöde. Koncentrationen bestäms samtidigt av leverns lipoproteinproduktion, intestinal absorption, LDLR- och remnantclearance, gallsyreomsättning, inflammation, tyreoideafunktion, nutrition och läkemedel. Högt LDL kan således orsakas av nedsatt clearance trots begränsad syntes, och lågt LDL kan ses vid hög receptoraktivitet eller svår leversjukdom utan primär syntesdefekt.

Vid misstanke om medfödd sterolsyntesrubbning krävs sterolprofilering med gaskromatografi–masspektrometri, GC–MS, eller vätskekromatografi–tandem-masspektrometri, LC–MS/MS. Provet bör bedömas mot klinisk fenotyp och behandling, eftersom kosttillförsel, statiner och andra lipidsänkande läkemedel kan ändra profilen. Molekylärgenetisk analys och ibland enzym- eller funktionella studier behövs för definitiv diagnos.

Källor

• Cholesterol
• Kolesterol
• Category:Cholesterol
• Cholesterol
• Bild: File:Biosintesi Colesterolo.jpg — ALEISF, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Bilancio del colesterolo.jpg — MacMoreno and ALEISF, CC BY-SA 4.0
• Bild: File:Cholesterol with numbering.svg — Calvero., Public domain