ASCVD-riskalgoritm inklusive känd ASCVD

Klinisk bakgrund

Beslutet om statinintensitet vid primärprevention kräver en kvantifierad riskskattning, inte bara en kvalitativ bedömning av riskfaktorer. 2018 års AHA/ACC-riktlinjer sammanfattar detta i en algoritm där Pooled Cohort Equations (PCE) skattar 10-årsrisken för aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD) hos patienter utan känd ASCVD, och där trösklar för låg, gränsfall, intermediär och hög risk styr valet av statinintensitet [1]. För patienter som redan har känd ASCVD är beslutet enklare: sekundärprevention med högintensiv statin terapi är indicerad oavsett riskpoäng. Algoritmens värde ligger därför i primärpreventionen, där den ersätter ad hoc-bedömningar med en reproducerbar, ekviditerad riskkalkyl.

Beräkning av ASCVD-riskalgoritm inklusive känd ASCVD

Algoritmen har två spår. Om känd klinisk ASCVD föreligger (tidigare hjärtinfarkt, stroke, TIA, perifer artärsjukdom eller revaskularisering) tilldelas statinintensitet för sekundärprevention direkt, utan riskkalkyl. I annat fall skattar PCE 10-årsrisken för ASCVD, definierat som icke-fatal hjärtinfarkt, stroke med dödlig eller icke-dödlig utfall, eller död i koronarsjukdom [1].

PCE bygger på en Cox-proportional-hazardsmodell med separata koefficienter för män och kvinnor samt för svarta och vita/övriga. Den generella strukturen är:

$$\text{10-års ASCVD-risk} = 1 - S_{10}^{\exp\left(\sum_{i} \beta_i \cdot X_i - \sum_{i} \beta_i \cdot \bar{X}_i\right)}$$

där $S_{10}$ är den gruppsspecifika basöverlevnaden vid 10 år, $\beta_i$ är koefficienterna för varje riskfaktor $X_i$ (ålder, totalkolesterol, HDL-kolesterol, systoliskt blodtryck, behandling för hypertoni, rökning, diabetes), och $\bar{X}_i$ är medelvärdet av respektive riskfaktor i härledningskohorten. De sex variablerna är könsspecifikt kodade, och koefficienterna skiljer sig åt mellan etniska grupper. PCE härleddes från fyra samtida amerikanska prospektiva kohorter (ARIC, Cardiovascular Health Study, Framingham Offspring och Jackson Heart Study), sammanlagt drygt 25 000 individer rekryterade under 1990-talet och framåt [1].

Resultatet mappas till statinintensitet enligt 2018 års riktlinjers trösklar:

Riskförstärkande faktorer som kan motivera statin vid 5 till $<7{,}5$ är bland annat familjär anamnes på prematur ASCVD, kronisk njursjukdom, metabolt syndrom, persistently förhöjt LDL-C $\geq 4{,}1$ mmol/L, kroniska inflammatoriska sjukdomar och förhöjt lipoprotein(a) [1].

Tolkning i praktiken

Algoritmen separerar tre olika situationer:

Känd ASCVD: Sekundärprevention är alltid indicerad. Högdos statin (atorvastatin 40 till 80 mg eller rosuvastatin 20 till 40 mg) eller högsta tolererade dos. Vid mycket hög risk, definierad som flera ASCVD-händelser eller en händelse kombinerat med flera riskförstärkande tillstånd, är ett LDL-C-mål $<1{,}8$ mmol/L (70 mg/dL) befogat, och tillägg av ezetimib kan övervägas om målet inte nås med statin enbart [1].

Diabetes mellitus, ålder 40 till 75 år: Moderatintensiv statin indicerad utan riskkalkyl. Vid hög risk (flera riskfaktorer eller ålder 50 till 75 år) är högintensiv statin befogat [1].

Primärprevention utan diabetes: PCE skattar 10-årsrisken, och trösklarna i tabellen ovan styr. Vid gränsfallsrisk (5 till $<7{,}5$) bör riskförstärkande faktorer utvärderas, och om beslutet förblir ovisst kan kranskärlskalk (CAC) användas. Ett CAC-värde på $\geq 100$ Agatston-enheter motiverar statin oavsett PCE-risk [1].

Validering och prestanda

PCE har validerats i flera externa kohorter, och resultaten pekar samstämmigt på en systematisk överskattning av risken.

I en stor kalibreringsstudie från Ontario, Kanada, omfattande 84 617 individer utan känd ASCVD (medelålder 56,3 år, 56,9% kvinnor), uppmättes en c-statistik på 0,73. PCE överskattade den observerade 5-årsrisken med 115%, från en predicterad 3,51% till en observerad 1,4%. Överskattningen varierade med ålder och etnicitet [2].

I en ännu större validering från Kaiser Permanente Northern California omfattande 307 591 vuxna utan diabetes, 40 till 75 år gamla, observerades 2 061 ASCVD-händelser under 1 515 142 personår. PCE överskattade den faktiska 5-årsrisken i alla riskkategorier. I den högsta predicterade kategorin ($\geq 5$ 5-årsrisk) var den observerade risken 1,85% mot en predicterad $\geq 5$. C-statistik var 0,74 för hela kohorten, 0,72 för kvinnor och 0,68 för män. Bland 4 242 patienter med diabetes var diskriminationen sämre (c-statistik 0,64) men kalibreringen något bättre [3].

Överskattningen var konsekvent över etniska undergrupper (icke-spanska vita, icke-spanska svarta, asiatiska/Stillahavsöbor och spanska), vilket är betydelsefullt eftersom PCE slår samman asiatiska och spanska individer med den vita gruppen i koefficientberäkningen [3].

Begränsningar

Algoritmen gäller endast vuxna 40 till 79 år. Patienter med LDL-C $\geq 4{,}9$ mmol/L (190 mg/dL) ska enligt riktlinjerna få högintensiv statin utan riskkalkyl, och PCE ska inte användas för att avstå från behandling i denna grupp [1]. Samma gäller patienter med familial hyperkolesterolemi.

Etnicitetskoefficienterna är en känd svaghet. PCE har endast två etniska kategorier, svart och vit/annan, och saknar specifika koefficienter för asiatiska, latinamerikanska eller ursprungsamerikanska populationer. Detta kan leda till felaktig riskskattning i dessa grupper [3]. År 2023 publicerade AHA PREVENT-ekvationerna, som är könssspecifika men rasfria och som dessutom integrerar njur- och metabola markörer. PREVENT har inte ännu implementerats i ACC/AHA:s kolesterolriktlinjer men utgör en förmodad framtida ersättare till PCE [4].

Systematisk överskattning av risken kan leda till att fler patienter erbjuds statin än vad som motiveras av den faktiska händelsefrekvensen i moderna kohorter. Detta bör vägas in i den kliniska diskussionen, särskilt vid gränsfallsvärden runt 7,5% där ett beslut om statin kan svänga på om risken överskattas med en tredjedel [2, 3].

Källor

1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, m.fl. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143. PMID: 30586774
2. Ko DT, Sivaswamy A, Sud M, m.fl. Calibration and discrimination of the Framingham Risk Score and the Pooled Cohort Equations. CMAJ. 2020;192(17):E442-E449. PMID: 32392491
3. Rana JS, Tabada GH, Solomon MD, m.fl. Accuracy of the Atherosclerotic Cardiovascular Risk Equation in a Large Contemporary, Multiethnic Real-World Population. J Am Coll Cardiol. 2016;67(18):2118-2130. PMID: 27151343
4. Khan SS, Coresh J, Pencina MJ, m.fl. Novel Prediction Equations for Absolute Risk Assessment of Total Cardiovascular Disease Incorporating Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2023;148(24):1982-2004. PMID: 37947094