Gillmores stadieindelning för transtyretinamyloid kardiomyopati (ATTR-CM)

Klinisk bakgrund

Transtyretinamyloid kardiomyopati (ATTR-CM) är en progressiv och potentiellt dödlig sjukdom där prognosen spänner från flera års överlevnad vid tidig diagnos till månader vid avancerad sjukdom. Behandlingslandskapet har förändrats i grunden sedan tafamidis godkändes, och ytterligare sjukdomsmodifierande behandlingar har tillkommit. I detta landskap är det avgörande att vid diagnos kunna klassificera patienten i ett prognostiskt skede, dels för att vägleda samtal om prognos, dels för att bedöma när och hur snabbt sjukdomsmodifierande behandling bör startas.

Gillmores stadieindelning togs fram just för detta syfte: att med två biomarkörer som mäts rutinmässigt vid diagnos, NT-proBNP och eGFR, snabbt och reproducerbart placera patienten i ett av tre prognostiska skeden. Systemet kallas i litteraturen även NAC-staging (National Amyloidosis Centre) och är det mest spridda staging-systemet för ATTR-CM i Europa.

Beräkning av Gillmores stadieindelning

Indelningen bygger på två variabler som vid diagnos redan föreligger i de flesta patienters journal: NT-proBNP i ng/L och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) i mL/min/1,73 m². Trösklarna är fasta och binära:

$$\text{Stadium I:} \quad \text{NT-proBNP} \leq 3000 \ \text{ng/L} \ \text{och} \ \text{eGFR} \geq 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadium III:} \quad \text{NT-proBNP} > 3000 \ \text{ng/L} \ \text{och} \ \text{eGFR} < 45 \ \text{mL/min}$$

$$\text{Stadium II:} \quad \text{endast en av variablerna avvikande}$$

Härledningskohorten utgjordes av 869 patienter med bekräftad ATTR-CM (553 med wild-type ATTR och 316 med ärftlig variant ATTR) som behandlades vid UK National Amyloidosis Centre [1]. Systemet validerades externt i en fransk kohort om 318 patienter från Henri Mondor Teaching Hospital i Créteil [1]. Kohorterna härrör från perioden före allmän tillgång till sjukdomsmodifierande behandling, vilket är viktigt att beakta vid tolkning av de absoluta överlevnadssiffrorna.

Medianöverlevnaden i härledningskohorten var 69,2 månader för stadium I, 46,7 månader för stadium II och 24,1 månader för stadium III (p < 0,0001) [1]. Efter justering för ålder var hazard ratio för död 2,05 (95 % KI 1,54 till 2,72) för stadium II och 3,80 (95 % KI 2,73 till 5,28) för stadium III, jämfört med stadium I [1]. Hazardkvoterna påverkades inte nämnvärt av transtyretingenotyp och bibehölls i den externa valideringskohorten [1].

Tolkning i praktiken

Stadieindelningen översätts till klinisk handling främst genom att styra tidpunkt för initiering av sjukdomsmodifierande behandling och intensiteten i uppföljningen. En post-hoc-analys av ATTR-ACT och dess långtidsuppföljning, omfattande 350 patienter med tillgänglig NAC-stadieindelning, visade att tafamidis reducerade mortaliteten signifikant i stadium I (HR 0,43, p < 0,001) och stadium II (HR 0,51, p = 0,003), med en numerisk trend i stadium III (HR 0,75, p = 0,298) [2]. Vid studiens slut var all-cause-mortaliteten 36 % vs 61 % i stadium I, 55 % vs 74 % i stadium II och 69 % vs 88 % i stadium III, för kontinuerlig tafamidis respektive placebo-till-tafamidis [2].

Ett viktigt budskap från behandlingsdata är att överlevnadskurvorna för tafamidis vs placebo separerar tidigt i stadium I men först senare i stadium II och III [2]. Detta understryker värdet av tidig diagnos och snabb behandlingsstart.

Validering och prestanda

Den ursprungliga externa valideringen i den franska kohorten (318 patienter) bekräftade att hazardkvoterna bibehölls [1]. Sedan dess har systemet testats i en kontemporär kohort i tafamidis-eran. Skov m.fl. studerade 441 patienter med nydiagnostiserad ATTR-CM vid Mayo Clinic 2019 till 2023, varav 85 % startade tafamidis och 94 % hade wild-type ATTR [3]. Treårsöverlevnaden enligt NAC-systemet var 92,0 % för stadium I, 67,5 % för stadium II och 47,0 % för stadium III [3]. Jämfört med det modifierade Mayo-systemet (som använder högkänsligt troponin T >65 ng/L och NT-proBNP >3000 ng/L) presterade NAC-systemet likvärdigt: motsvarande treårsöverlevnad för Mayo-stadierna var 92,3 %, 71,6 % respektive 43,5 % [3]. Båda systemen åtskiljde alltså kliniskt meningsfulla prognostiska grupper även i en kohort där majoriteten stod på sjukdomsmodifierande behandling.

En utökad version av NAC-systemet med fyra skeden har föreslagits, där stadium IV definieras av NT-proBNP >10 000 ng/L [2,3]. I den kontemporära Mayo-kohorten hade stadium IV en treårsöverlevnad på 34,4 %, vilket identifierade en grupp med mycket hög mortalitet som inte särskiljs inom stadium III i det ursprungliga treskedesystemet [3]. Denna utökning är dock inte en del av den kalkylator som presenteras här.

Det finns ingen publicerad c-statistik eller formell kalibreringsanalys för NAC-systemet i den ursprungliga härledningsartikeln, eftersom systemet är en tröskelbaserad indelning och inte en kontinuerlig riskmodell. Prestandan har i stället utvärderats genom Kaplan-Meier-analys och Cox-regression i samtliga publicerade kohorter.

Begränsningar

Systemet är validerat för ATTR-CM (både wild-type och ärftlig variant) och ska inte tillämpas på lättkedjeamyloidos (AL-amyloidos), där biomarkörsmönstret och prognosen är annorlunda. Det är heller inte applicerbart på patienter där NT-proBNP eller eGFR inte kan tolkas på ett meningsfullt sätt, till exempel vid terminal njursvikt med dialys, där eGFR inte speglar den underliggande njurfunktionen och NT-proBNP är kumulativt förhöjt oberoende av amyloidsjukdomens svårighetsgrad.

En grundläggande begränsning är att härledningskohorten samlades in före eran av sjukdomsmodifierande behandling [1,4]. De absoluta överlevnadssiffrorna från 2018 återspeglar alltså en naturhistorik som inte längre gäller för patienter som startar tafamidis eller andra behandlingar i tidigt skede. Den kontemporära valideringen av Skov m.fl. visar att överlevnaden i samtliga skeden är betydligt bättre idag än i härledningskohorten [3], men att den relativa ordningen mellan skedena bibehålls.

NT-proBNP påverkas av ålder, njurfunktion, förmaksflimmer och obehandlad hjärtsvikt av annan genes. En patient med ATTR-CM och samtidig kronisk njursjukdom av annan orsak kan hamna i stadium III på grund av njursvikt som inte är amyloidrelaterad, vilket överdriver den amyloidspecifika prognosen. Tvärtom kan en patient med tidig ATTR-CM men samtidig förmaksflimmer ha måttligt förhöjt NT-proBNP som skjuter upp värdet över 3000 ng/L och därmed flyttar patienten till stadium II trots begränsad amyloidinfiltration.

Systemet beaktar inte funktionell klass (NYHA), diuretikados eller frailty, vilka alla bär oberoende prognostisk information [4]. Columbia risk-modellen, som lägger till NYHA-klass och baseline-diuretikados till biomarkörsbaserade staging-system, har visats förbättra den prognostiska prestandan [4]. För klinisk beslutsfattning bör Gillmores stadieindelning därför kompletteras med en bedömning av funktionell kapacitet och samsjuklighet, inte användas som enda underlag.

Källor

1. Gillmore JD, Damy T, Fontana M, m.fl. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39(30):2799-2806. PMID: 29048471
2. Damy T, Wang R, Maurer MS, m.fl. Long-term efficacy of tafamidis in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy by National Amyloidosis Centre stage. Eur J Heart Fail. 2025;27(12):2998-3009. PMID: 40488446
3. Skov JK, Clemmensen TS, Scott CG, m.fl. Utility of Prognostic Staging Systems in Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy in the Era of Available Disease-Modifying Treatment. J Am Heart Assoc. 2026;15(16):e048585. PMID: 42568056
4. Vaishnav J, Bampatsias D, Boursiquot BC, m.fl. Disease Prognosis and Progression in Transthyretin Amyloidosis: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2026;4:120-136. PMID: 42017563