HERDOO2-regeln för utsättning av antikoagulantia vid oprovocerad VTE

Klinisk bakgrund

Beslutet om hur länge antikoagulantia ska fortsätta efter en första oprovocerad venös tromboembolism (VTE) är ett av de svåraste avvägningarna inom trombosmedicin. Återfallsrisken efter avslutad behandling är betydande: uppemot 10 % under det första året och cirka 30 % vid åtta år [1]. Samtidigt reducerar fortsatt antikoagulation återfallsrisken med 80 till 90 %, men till priset av en årlig risk för stor blödning på cirka 1,3 % hos patienter som redan genomgått initial behandling utan blödningskomplikation [1]. International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) har föreslagit att det är säkert att sätta ut antikoagulantia om återfallsrisken understiger 5 % under det första året, med en övre konfidensgräns på högst 8 % [1].

HERDOO2-regeln togs fram för att identifiera den subgrupp av patienter där återfallsrisken är tillräckligt låg för att avslutad behandling ska vara försvarlig. Ett centralt fynd i härledningsarbetet var att ingen subgrupp av män kunde identifieras som lågriskpatienter, varför regeln begränsades till kvinnor [1].

Beräkning av HERDOO2-regeln

Regeln består av fyra dikotoma variabler, vardera värd en poäng:

$$\text{HERDOO2} = \text{Posttrombotiska tecken} + \text{D-dimer} + \text{BMI} + \text{Ålder}$$

där:

• Posttrombotiska tecken: hyperpigmentering, ödem eller rodnad i endera benet (Ja = 1, Nej = 0)
• D-dimer: $\geq 250,\mu\text{g/L}$ mätt under pågående antikoagulantiabehandling (Ja = 1, Nej = 0)
• BMI: $\geq 30,\text{kg/m}^2$ (Ja = 1, Nej = 0)
• Ålder: $\geq 65$ år (Ja = 1, Nej = 0)

Poäng 0 till 1 klassificerar patienten som låg risk; poäng 2 eller högre klassificerar som hög risk.

Härledningen skedde inom REVERSE I-studien och validerades prospektivt i REVERSE II, en multinationell kohortstudie vid 44 sekundär- och tertiärvårdscentra i sju länder [1]. Totalt inkluderades 2 785 deltagare med en första oprovocerad VTE (proximal djup ventrombos eller lungemboli) som genomgått 5 till 12 månaders antikoagulantiabehandling. Av dessa var 1 213 kvinnor, varvid 631 (51,3 %) klassificerades som lågrisk enligt HERDOO2. Index-VTE definierades som oprovocerad i frånvaro av större provokerande faktorer (benfraktur, gips, immobilisering >3 dagar, större kirurgi inom 3 månader, malignitet inom 5 år). VTE associerad med svaga riskfaktorer som resor, östrogen eller mindre kirurgi räknades som oprovocerad [1].

D-dimer mättes med VIDAS-assay (bioMérieux) vid tröskeln 250 µg/L, vilket är hälften av den vanliga diagnostiska uteslutningsgränsen. Provtagningen skedde under pågående antikoagulation: för vitamin K-antagonister vid valfritt tillfälle, för direktverkande oral antikoagulation (DOAK) vid maximal effekt (dabigatran 4 till 8 timmar, apixaban/rivaroxaban/edoxaban 2 till 6 timmar efter dos) [1].

Tolkning i praktiken

I REVERSE II uppfyllde lågriskgruppen ISTH-kriteriet: återfallsrisken var 3,0 % per patientår med en övre konfidensgräns på 4,8 %, väl under 5 %-tröskeln [1]. Bland högriskpatienter som trots detta satte ut behandling var återfallsrisken 8,1 % per patientår, jämfört med 1,6 % bland dem som fortsatte antikoagulation [1].

Det är viktigt att notera att regeln är en avvägningsregel, inte en absolut regel. Beslutet ska fattas i dialog med patienten, med hänsyn till blödningsrisk, patientpreferenser och praktiska faktorer som följsamhet.

Validering och prestanda

REVERSE II utgör den enda prospektiva valideringen av HERDOO2 och är samtidigt den studie som ligger till grund för dess kliniska användning [1]. Studien var designad som en kohorthanteringsstudie: lågriskkvinnor satte ut antikoagulantia per protokoll, medan handläggningen av högriskpatienter och män lämnades till kliniska bedömare. Alla återfall adjudicerades oberoende och blindat av två läkare [1].

Två systematiska översikter har granskat prognostiska modeller för VTE-återfall. Ensor m.fl. (2016) identifierade tre modeller (HERDOO2, Vienna prediction model och DASH) och fann att HERDOO2 hade flera metodologiska brister i härledningen, samt att samtliga modeller bedömdes ha åtminstone måttlig risk för bias och behövde oberoende extern validering [2]. De Winter m.fl. (2021) fann att modeller för VTE-återfall generellt presterade svagt till måttligt i externa valideringar, med c-statistik mellan 0,39 och 0,66 (en studie rapporterade 0,83), och att samtliga utom tre studier bedömdes ha hög risk för bias. Översikten noterade dock att impactstudier tyder på att HERDOO2 och Vienna-modellen kan identifiera lågriskpatienter, men slutsatsen var att resultaten inte stöder rutinmässig användning i klinisk praktik för att väga återfallsrisk mot blödningsrisk [3].

En kritisk implementationsfråga gäller D-dimer-assay. Rodger m.fl. (2018) testade fyra alternativa kommersiella assay (Innovance, HemosIL, Tina-quant och Liatest) mot VIDAS vid motsvarande tröskelvärden. Concordansen var dålig för samtliga, med kappa-värden mellan 0,30 och 0,38, och slutsatsen blev att dessa assay inte bör användas i HERDOO2-regeln på grund av oacceptabel felklassificering av kvinnor i hög- respektive lågriskgrupp [4]. Detta innebär att regeln i praktiken är bunden till en specifik D-dimer-metod.

Begränsningar

HERDOO2 gäller endast kvinnor med en första oprovocerad VTE. Män har högre återfallsrisk och ingen lågrisksubgrupp kunde identifieras; de hanteras därför som högriskpatienter oavsett poäng [1].

Regeln gäller inte efter provocerad VTE eller vid kvarstående större riskfaktor. Följande patienter exkluderades i REVERSE II och regeln ska inte tillämpas på dem: patienter med malignitet, känd högrisk-trombofili (protein S-, protein C- eller antitrombinbrist, antifosfolipidsyndrom, homozygot faktor V Leiden eller protrombingenmutation), mekanisk hjärtklaff, förmaksflimmer, vena cava-filter, graviditetsassocierad VTE, samt patienter med planerad östrogenbehandling [1].

Avsaknaden av oberoende extern validering är en viktig begränsning. REVERSE II genomfördes av samma forskargrupp som härledde regeln, och ingen annan forskargrupp har prospektivt validerat HERDOO2 i en separat kohort. De systematiska översikterna pekar på att detta utgör en metodologisk svaghet [2, 3].

D-dimer-beroendet är en praktisk flaskhals. Eftersom endast VIDAS-assay vid 250 µg/L har validerats, och andra assay visat dålig concordans [4], kan regeln inte tillämpas på laboratorier som använder andra metoder utan att riskera felklassificering. Detta begränsar spridningen, särskilt utanför större sjukhus.

Slutligen bygger regeln på en enda D-dimer-mätning under pågående antikoagulation. Om patienten redan har satt ut behandling vid tidpunkten för bedömningen kan D-dimer inte tolkas enligt regeln, eftersom tröskeln är validerad för provtagning under aktiv antikoagulation.

Källor

1. Rodger MA, Le Gal G, Anderson DR m.fl. Validating the HERDOO2 rule to guide treatment duration for women with unprovoked venous thrombosis: multinational prospective cohort management study. BMJ 2017;356:j1065. PMID: 28314711
2. Ensor J, Riley RD, Moore D m.fl. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open 2016;6:e011190. PMID: 27154483
3. de Winter MA, van Es N, Büller HR m.fl. Prediction models for recurrence and bleeding in patients with venous thromboembolism: A systematic review and critical appraisal. Thromb Res 2021;199:85-96. PMID: 33485094
4. Rodger MA, Le Gal G, Langlois NJ m.fl. "HERDOO2" clinical decision rule to guide duration of anticoagulation in women with unprovoked venous thromboembolism. Can I use any d-Dimer? Thromb Res 2018;169:82-86. PMID: 30031290