HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi för VEGF-hämmare

Klinisk bakgrund

VEGF-hämmare, inklusive tyrosinkinashämmare som sunitinib, sorafenib, pazopanib och lenvatinib samt monoklonala antikroppar som bevacizumab, är effektiva mot en rad solida tumörer men medför en bred profil av kardiovaskulär toxicitet. Hypertoni uppträder hos uppemot 80 % av behandlade patienter, vänsterkammardysfunktion och hjärtsvikt hos cirka 15 till 20 %, och arteriella samt venösa tromboemboliska händelser, QTc-förlängning och arytmier förekommer i varierande frekvens [2]. Toxiciteten uppträder tidigt: i en prospektiv studie med 78 patienter som startade VEGF-hämmare var 93 % av de fall av cancerrelaterad hjärtdysfunktion som uppträdde redan manifesterade vid 4 veckor [3].

Beslutet som instrumentet tjänar är hur intensivt patienten ska kardiellt övervakas under behandlingen, och om remiss till kardioonkologi behövs innan start. Utan en strukturerad baslinjebedömning riskerar övervakningen att bli godtycklig, antingen för intensiv hos patienter med låg risk eller otillräcklig hos patienter med hög risk där tidig upptäckt av dysfunktion är avgörande.

Beräkning av HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi

Instrumentet togs fram av Cardio-Oncology Study Group inom Heart Failure Association of the ESC i samarbete med International Cardio-Oncology Society och publicerades 2020 som ett position statement [1]. Det är expertkonsensusbaserat, inte statistiskt härlett från en specifik kohort. Proforman för VEGF-hämmare är en av sju terapispecifika riskbedömningar som presenteras i samma dokument; de övriga gäller antracykliner, HER2-riktade terapier, BCR-ABL-hämmare, myelomterapier, RAF/MEK-hämmare och androgendeprivationsterapi.

Klassificeringen är hierarkisk och bygger på tre nivåer av riskfaktorer:

Mycket höga riskfaktorer (var och en överstyr poängsumman till mycket hög risk):

• Befintlig hjärtsvikt eller kardiomyopati
• Arteriell kärlsjukdom (ischemisk hjärtsjukdom, tidigare PCI/CABG, stabil angina, TIA, stroke eller perifer arteriell sjukdom)
• Ventrombos (DVT eller lungemboli)
• LVEF <50 % vid baslinjen
• QTc ≥480 ms
• Ålder ≥75 år
• Tidigare antracyklinexponering

Höga riskfaktorer (var och en klassificerar till hög risk om ingen mycket hög risk föreligger; viktade med 2 poäng i medelrisksumman):

• Gränsvärdes-LVEF 50 till 54 %
• QTc 450 till 480 ms (män) eller 460 till 480 ms (kvinnor)
• Arytmi

Medelriskfaktorer (viktade med 1 poäng var):

• Hypertoni
• Förhöjt troponin vid baslinjen
• Förhöjt BNP eller NT-proBNP vid baslinjen
• Ålder 65 till 74 år
• Diabetes mellitus
• Hyperlipidemi
• Kronisk njursjukdom
• Proteinuri
• Tidigare strålbehandling mot vänster bröstkorg eller mediastinum
• Aktuell rökare eller betydande rökhistorik
• Fetma (BMI >30 kg/m²)

Den sammantagna klassificeringen följer denna logik:

$$\text{Risk} = \begin{cases} \text{Mycket hög} & \text{om någon mycket hög riskfaktor föreligger} \ \text{Hög} & \text{om någon hög riskfaktor föreligger eller medelriskpoäng} \geq 5 \ \text{Måttlig} & \text{om medelriskpoäng} = 2\text{--}4 \ \text{Låg} & \text{om medelriskpoäng} = 0\text{--}1 \end{cases}$$

Härledningsunderlaget är alltså inte en statistisk modell utan en expertdriven riskmatris. Faktorerna har valts utifrån publicerad evidens för att de bidrar till kardiovaskulär risk hos patienter som ska behandlas med VEGF-hämmare, och viktingen (1 eller 2 poäng) återspeglar expertbedömd relativ betydelse [1].

Tolkning i praktiken

En central princip i position statement är att riskklassificeringen inte ska leda till att effektiv cancerbehandling undanhålls, utom vid hög eller mycket hög risk och endast efter multidisciplinär diskussion [1]. Syftet är att identifiera patienter som behöver förstärkt övervakning och kardioprotektiv intervention, inte att fungera som ett exklusionskriterium.

Validering och prestanda

Instrumentet är expertbaserat och saknar ursprunglig härledningskohort i statistisk mening. Extern validering har publicerats för andra terapiklasser inom samma HFA-ICOS-ramverk, men för VEGF-hämmare specifikt är datan begränsad.

Den hittills mest relevanta prospektiva studien för VEGF-hämmare inkluderade 78 patienter (medelålder 63 år, 68 % män) med njurcellscancer, hepatocellulär cancer, sarkom eller tyreoideacancer som startade VEGF-hämmare, ensamt eller i kombination med immunterapi [3]. HFA-ICOS användes för baslinjeklassificering: 45 % av patienterna föll i kategorierna hög eller mycket hög risk. Under 24 veckors uppföljning utvecklade 19 % cancerrelaterad hjärtdysfunktion (LVEF-sänkning ≥10 procentenheter till <50 %) och 77 % hypertoni. Toxiciteten uppträdde tidigt, vid 4 veckor i 93 % av fallen. Studien var inte dimensionerad för att beräkna c-statistik för HFA-ICOS, och ingen association mellan baslinjeriskkategori och utfall rapporterades separat. Däremot fann man via hjärt-MRT att mekanismen bakom LVEF-sänkningen inkluderade mikrovasculär dysfunktion och sänkt myokardial perfusion, delvis oberoende av blodtrycksstegringen [3].

För antracykliner har en stor extern validering genomförts i CARDIOTOX-registret med 1066 patienter [4]. Den visade att HFA-ICOS gradvis ökade incidensen av symtomatisk eller måttlig till svår asymtomatisk hjärtdysfunktion över riskkategorier, med en hazard ratio på 28,7 för mycket hög risk jämfört med låg risk. För trastuzumab har en retrospektiv kohort med 931 patienter visat att kardiotoxicitetsfrekvensen steg från 14,0 % i låg risk till 30,3 % i hög/mycket hög risk (p = 0,002) [5]. Dessa valideringar gäller andra läkemedelsklasser och kan inte direkt extrapoleras till VEGF-hämmare, men de stöder att instrumentets övergripande struktur har prediktiv giltighet.

En sammanfattande review från 2025 bekräftar att ESC:s kardioonkologiska riktlinjer från 2022 rekommenderar HFA-ICOS för baslinjeriskbedömning och att validering hittills utförts för antracykliner, HER2-riktade terapier och BCR-ABL-hämmare, medan VEGF-hämmare fortfarande saknar formell prediktiv validering [6].

Begränsningar

Instrumentet är inte statistiskt härlett, vilket innebär att poängsättning och trösklar vilar på expertkonsensus snarare än på kalibrerade riskmodeller. Det saknar därmed c-statistik och kalibreringsdata för VEGF-hämmare specifikt.

Följande patientgrupper och situationer omfattas inte:

• Patienter med redan manifest hjärtsvikt eller LVEF <50 % klassificeras automatiskt som mycket hög risk. Instrumentet ger ingen finare differentiering inom denna grupp, där beslutet i stället handlar om optimering av hjärtsviktsbehandling och val av cancerterapi.
• Kombinationsbehandling med immunterapi (checkpoint-hämmare) tillhör inte proformans ursprungliga design. I den prospektiva Glasgow-studien behandlades 49 % av patienterna med VEGF-hämmare i kombination med immunterapi, men instrumentet validerades inte separat för denna grupp [3].
• Pediatriska patienter omfattas inte, eftersom ålderskriterierna och riskfaktorprofilen är utformade för vuxna.

Vanliga felanvändningar:

• Att tolka riskkategorin som ett absolut kontraindikationsinstrument. Den är avsedd att vägleda övervakningsintensitet och remissvägar, inte att motivera att avstå från cancerbehandling utom efter multidisciplinär diskussion vid hög eller mycket hög risk [1].
• Att använda proforman för VEGF-hämmare på patienter som ska behandlas med andra kardio toxiska läkemedel. Varje terapiklass har en egen proforma med olika riskfaktorvikting, och resultaten är inte utbytbara.
• Att inte omvärdera risken under behandlingen. Hypertoni som uppträder under VEGF-hämmarbehandling är i sig en riskfaktor för vidare toxicitet och bör trigga uppdaterad riskbedömning, inte bara antihypertensiv behandling.

Svensk kontext

Svensk kardioonkologisk verksamhet är koncentrerad till regionala cancercentrum och universitetssjukhus. HFA-ICOS-proformorna har inte implementerats i någon nationell svensk riktlinje, men ESC:s kardioonkologiska riktlinjer från 2022, som rekommenderar HFA-ICOS, tillämpas i klinisk praxis vid svenska kardioonkologiska enheter. Tillgången till ekokardiografi och hjärt-MRT varierar mellan sjukhus, vilket kan påverka hur tät övervakning som praktiskt kan erbjudas patienter i kategorierna hög och mycket hög risk.

Källor

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Dobbin SJH, Petrie MC, Myles RC, m.fl. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors. Clin Sci (Lond). 2021;135(1):71-100. PMID: 33404052
3. Dobbin SJH, Mangion K, Berry C, m.fl. Vascular endothelial growth factor inhibitor-induced cardiotoxicity: prospective multimodality assessment incorporating cardiovascular magnetic resonance imaging. Heart. 2025;111(19). PMID: 40180444
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
5. Battisti NML, Andres MS, Lee KA, m.fl. Incidence of cardiotoxicity and validation of the Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society risk stratification tool in patients treated with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(1):149-163. PMID: 33818652
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, m.fl. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med (Lond). 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029