Leidens kliniska prediktionsregel för odifferentierad artrit

Klinisk bakgrund

Vid nydebuterad artrit som inte uppfyller klassifikationskriterier för reumatoid artrit eller annan specifik reumatologisk diagnos, alltså odifferentierad artrit, står kliniker inför ett svårt beslut. Omkring en tredjedel av dessa patienter utvecklar reumatoid artrit inom ett år, medan 40 till 50 procent går i spontan remission [1]. Att starta sjukdomsmodifierande behandling (DMARD) hos alla skulle innebära överbehandling av en stor andel patienter, och att avstå riskerar att missa det fönster då tidig behandling har störst effekt på att förhindra leddestruktion.

Leidens kliniska prediktionsregel för odifferentierad artrit togs fram just för att strukturera detta beslut. Den kombinerar lättillgängliga kliniska och laboratoriemässiga variabler till en poäng som motsvarar sannolikheten för progression till reumatoid artrit inom ett år, och syftar till att identifiera både dem som har så låg risk att avvaktan är säker och dem som har så hög risk att tidig DMARD-behandling är motiverad.

Beräkning av Leidens kliniska prediktionsregel

Poängen är en viktad summa av nio variabler, där vikterna härrör från logistisk regression med progression till reumatoid artrit inom ett år som utfall:

$$\text{Poäng} = 0{,}02 \times \text{ålder} + \text{kön} + \text{symtomlokalisation} + \text{symmetri} + \text{morgonstelhet} + \text{ömma leder} + \text{svullna leder} + \text{CRP} + \text{RF} + \text{ACPA}$$

Variablerna poängsätts enligt följande:

Poängintervallet är 0 till 14. Regeln härleddes ur Leiden Early Arthritis Clinic, en inceptionskohort vid Leiden University Medical Center som sedan 1993 inkluderar patienter med artrit med symtomduration under två år. Av 1 700 inkluderade patienter utgjorde 570 odifferentierad artrit vid första besöket, och det var denna subgrupp som användes för modellutveckling. Utfallet var progression till reumatoid artrit enligt ACR 1987-kriterier inom ett år. Variablerna valdes ut genom logistisk regression, och modellen korsvaliderades internt för att kontrollera för överanpassning [1].

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn delar in patienter i tre riskband:

I den ursprungliga härledningsstudien motsvarade varje poängvärde en procentsats sannolikhet för progression till reumatoid artrit [1]. I den externa valideringen bekräftades att poäng $\geq$8 hade högt positivt prediktivt värde, medan poäng $\leq$6 hade högt negativt prediktivt värde [2].

Validering och prestanda

Härledningskohorten. AUC var 0,89 i den fullständiga modellen och 0,87 efter korsvalidering, vilket indikerar god diskrimination och begränsad överanpassning [1].

Extern validering i tre europeiska kohorter. van der Helm-van Mil m.fl. validerade regeln i tre oberoende kohorter från Storbritannien, Tyskland och Nederländerna [2]. Eftersom VAS för morgonstelhetens intensitet inte fanns tillgängligt i alla kohorter, substituerades den med duration av morgonstelhet. Den samlade AUC var 0,88, med kohortspecifika värden på 0,83 (Storbritannien), 0,82 (Tyskland) och 0,95 (Nederländerna). Negativt prediktivt värde för poäng $\leq$6 var 83 procent, 83 procent respektive 86 procent. Positivt prediktivt värde för poäng $\geq$8 var 100 procent, 93 procent respektive 100 procent [2].

Systematisk översikt och metaanalys. McNally m.fl. identifierade fyra valideringsstudier med sammanlagt sex dataset (n = 1 084) [3]. Vid en tröskel på $\geq$9 var den poolade specificiteten 0,99 (95 procent KI 0,95–1,00) och sensitiviteten 0,31 (95 procent KI 0,24–0,37). Med en pre-testsannolikhet på 40 procent ökade en poäng på $\geq$9 den post-testsannolikheten till 93,6 procent. En lägre tröskel på $\geq$8 gav ett positivt likelihood-kvot på 9,5 (95 procent KI 6,21–14,54). Författarna noterade dock metodologiska begränsningar i de ingående studierna och rekommenderade ytterligare validering [3]. Denna metaanalys föreslog alltså $\geq$9 som optimal tröskel för hög risk, vilket är något högre än kalkylatorns $\geq$8.

Indisk validering. Ghosh m.fl. validerade regeln i en kohort om 50 patienter med tidig symmetrisk polyartrit i Kolkata, varvid 54 procent utvecklade reumatoid artrit inom ett år [4]. AUC för Leiden-poängen var 0,897 (SE 0,043). Ingen patient med poäng $\leq$4 progredierade, och alla med poäng $\geq$7 utvecklade reumatoid artrit. Studien var liten och från en population där postinfektiös artrit är vanligare än i europeiska kohorter, men resultaten stöder regeln användbarhet även utanför västeuropeiska populationer [4].

Begränsningar

Regeln gäller enbart patienter med nydebuterad odifferentierad artrit, det vill säga artrit som inte uppfyller klassifikationskriterier för reumatoid artrit eller annan specifik reumatologisk diagnos vid bedömningstillfället. Patienter som redan uppfyller ACR/EULAR 2010-klassifikationskriterier för reumatoid artrit ska inte poängsättas med regeln, eftersom diagnosen då redan är ställd och behandlingsbeslut ska fattas oberoende av poäng.

Regeln är inte validerad för patienter med artritduration längre än två år, och härledningskohorten bestod av patienter som remitterats till en reumatologimottagning. Prestanda i primärvård, där prevalensen av reumatoid artrit är lägre och sammansättningen av differentialdiagnoser annorlunda, är mindre väl studerad.

En praktisk begränsning är att morgonstelhetens intensitet mäts på en 100 mm VAS, vilket kräver att patienten självskattar vid bedömningstillfället. I den externa valideringen saknades detta mått i flera kohorter och fick ersättas med duration av morgonstelhet, vilket indikerar att variabeln kan vara svår att standardisera mellan kliniker [2].

Den obestämda zonen (poäng 6 till <8) utgör ett reellt problem. I originalstudien gick dessa patienter inte att klassificera tillförlitligt, och metaanalysen bekräftar att ingen enskild tröskel i detta intervall ger både tillfredsställande sensitivitet och specificitet [3]. För dessa patienter får klinisk helhetsbedömning, eventuell bilddiagnostik och uppföljning styra beslutet.

ACPA väger dubbelt så tungt som RF (2 poäng mot 1), vilket speglar att ACPA har ett starkare och mer specifikt samband med progression till reumatoid artrit. Detta förutsätter dock att ACPA-analys är tillgänglig. Om ACPA saknas förlorar modellen en av sina mest diskriminerande variabler, och poängen blir mindre tillförlitlig.

Källor

1. van der Helm-van Mil AH, le Cessie S, van Dongen H, m.fl. A prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: how to guide individual treatment decisions. Arthritis Rheum. 2007;56(2):433–40. PMID: 17265478
2. van der Helm-van Mil AH, Detert J, le Cessie S, m.fl. Validation of a prediction rule for disease outcome in patients with recent-onset undifferentiated arthritis: moving toward individualized treatment decision-making. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2241–7. PMID: 18668546
3. McNally E, Keogh C, Galvin R, m.fl. Diagnostic accuracy of a clinical prediction rule (CPR) for identifying patients with recent-onset undifferentiated arthritis who are at a high risk of developing rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Semin Arthritis Rheum. 2014;43(4):498–507. PMID: 24139249
4. Ghosh K, Chatterjee A, Ghosh S, m.fl. Validation of Leiden Score in Predicting Progression of Rheumatoid Arthritis in Undifferentiated Arthritis in Indian Population. Ann Med Health Sci Res. 2016;6(4):205–10. PMID: 28480094