MALT Lymphoma Prognostic Index (MALT-IPI)

Klinisk bakgrund

Extranodalt marginalzonslymfom (MALT-lymfom) är en heterogen indolent B-cellslymfom med generellt god prognos, men en subgrupp patienter uppvisar ett mer aggressivt förlopp med tidiga recidiv och förkortad överlevnad. Innan MALT-IPI publicerades 2017 saknades ett vedertaget sjukdomsspecifikt prognostiskt index för denna patientgrupp. De generiska lymfom-IPI (International Prognostic Index) som fanns tillgängliga var framkastade för aggressiva lymfom och ej validerade för indolenta MALT-lymfom, vilket gjorde riskstratifiering vid terapeutiska beslut osäker [1].

MALT-IPI fyller detta tomrum genom att med tre enkelt tillgängliga kliniska variabler identifiera patienter med förhöjd risk för sämre utfall. Det primära beslutet instrumentet tjänar är om en patient med nydiagnostiserat MALT-lymfom bör erbjudas mer intensiv systemisk terapi eller övervägas för klinisk prövning, kontra en mer deeskalerad eller lokal strategi.

Beräkning av MALT Lymphoma Prognostic Index

MALT-IPI är summan av tre binära variabler, vardera värd 0 eller 1 poäng:

$$\text{MALT-IPI} = \mathbb{1}(\text{ålder} \geq 70) + \mathbb{1}(\text{Ann Arbor stadium III eller IV}) + \mathbb{1}(\text{LDH} > \text{övre normalgräns})$$

Totalpoängen 0 till 3 ger tre riskgrupper: låg risk (0 poäng), intermediär risk (1 poäng) och hög risk (2 till 3 poäng).

Härledningskohorten utgjordes av 401 patienter med nydiagnostiserat MALT-lymfom som prospectivt randomiserades i den internationella IELSG-19-studien till behandling med klorambucil, rituximab eller kombinationen av båda [1]. Medianåldern var cirka 60 år och samtliga patienter erhöll systemisk terapi. I en stegvis Cox-regression bibehöll tre variabler självständig prognostisk signifikans för eventfri överlevnad (EFS): ålder ≥70 år (HR 1,72; 95 % KI 1,26–2,33), Ann Arbor-stadium III/IV (HR 1,79; 95 % KI 1,35–2,38) och förhöjt LDH (HR 1,87; 95 % KI 1,27–2,77) [1].

Tolkning i praktiken

En patient med hög risk enligt MALT-IPI hade signifikant högre sannolikhet att utveckla tidig progress inom 24 månader (POD24), vilket i sin tur är associerat med markant försämrad 10-årsöverlevnad: 64 % respektive 48 % i tränings- och valideringskohorter jämfört med 85 % respektive 71 % hos dem utan tidig progress [3]. Detta stärker att högriskgruppen bör följas upp med förhöjd vaksamhet tidigt under förloppet.

Validering och prestanda

MALT-IPI validerades externt i 633 patienter från tre oberoende kohorter med MALT-lymfom, och diskriminerade signifikant mellan riskgrupperna inte bara för EFS utan även för progressionsfri överlevnad, totalöverlevnad och sjukdomsspecifik överlevnad [1]. Den prognostiska nyttan bibehölls både för gastriska och extragastriska lymfom och i varje behandlingsarm i IELSG-19 [1].

I en jämförande studie av Alderuccio m.fl. (2022) testades MALT-IPI mot en reviderad version, Revised MALT-IPI, framtagen i en kohort på 397 patienter från University of Miami och validerad i två oberoende kohorter (Iowa/Mayo, n=297, och IELSG-19, n=400) [2]. Revised MALT-IPI lägger till variabeln multipel mukosal spridning (två eller fler extranodala lokalisationer, värd 2 poäng) och sänker åldersgränsen till >60 år, och gav något lägre AIC och något högre c-statistik i träningskohorten jämfört med original-MALT-IPI [2]. Den reviderade versionen definierar fyra riskgrupper (0, 1, 2, 3+ poäng) och identifierade mer konsekvent en högriskgrupp med tidig progression [2]. Original-MALT-IPI behöll dock klinisk relevans och skillnaderna i diskrimination var blygsamma; i båda externa valideringskohorterna presterade båda indexen väl för att särskilda patienter med olika utfall [2].

En validering av relationen mellan MALT-IPI och POD24, baserad på IELSG-19-datamaterialet samt en oberoende valideringskohort på 287 systemiskt behandlade patienter, visade att högrisk-MALT-IPI var signifikant associerat med tidig progression (P = 0,006) och att tidig progress förknippades med nästan halverad 10-årsöverlevnad [3].

Begränsningar

MALT-IPI härrör från patienter som erhöll systemisk terapi i IELSG-19, och samtliga patienter i härledningskohorten behandlades med antingen klorambucil, rituximab eller kombinationen [1]. Det är inte formellt validerat för patienter som primärt handläggs med endast lokal strålbehandling eller watchful waiting, även om majoriteten av lokaliserade MALT-lymfom i klinisk praxis behandlas med lokal terapi.

Åldersgränsen ≥70 år har ifrågasatts av Alderuccio m.fl., som i en SEER-baserad analys och i sin egen kohort fann att >60 år var en oberoende prognostisk faktor och att ålder >60 används i andra lymfom-IPI [2]. Den reviderade modellen inkluderar även multipel mukosal spridning, vilket inte fångas av original-MALT-IPI [2]. Trots detta är original-MALT-IPI bredast validerat och det index som refereras i internationella riktlinjer.

MALT-IPI inkluderar inte anatomisk lokalisation, mikromiljöfaktorer eller molekylära markörer. MALT-lymfom i olika organs (ventrikel, ögonadnexa, lunga, tyreoidea, hud) skiljer sig i biologisk beteende och i svar på eradikationsbehandling av underliggande infektion, vilket indexet inte tar hänsyn till. Vid misstänkt tidig recidiv, särskilt med tecken till histologisk transformation, bör rebiopsi övervägas oavsett MALT-IPI-poäng [3].

Instrumentet är ej framkastat för nodalt marginalzonslymfom eller spleniskt marginalzonslymfom och bör inte appliceras på dessa enheter.

Källor

1. Thieblemont C, Cascione L, Conconi A m.fl. A MALT lymphoma prognostic index. Blood 2017;130(12):1409–17. PMID: 28720586
2. Alderuccio JP, Reis IM, Habermann TM m.fl. Revised MALT-IPI: A new predictive model that identifies high-risk patients with extranodal marginal zone lymphoma. Am J Hematol 2022;97(12):1529–37. PMID: 36057138
3. Conconi A, Thieblemont C, Cascione L m.fl. Early progression of disease predicts shorter survival in patients with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma receiving systemic treatment. Haematologica 2020;105(11):2592–7. PMID: 33131248