PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL) klassificeringssystem

Klinisk bakgrund

Persisterande foramen ovale (PFO) förekommer hos ungefär en fjärdedel av befolkningen och är oftast ett asymptomatiskt fynd. Hos yngre vuxna med kryptogen stroke är förekomsten högre, men att en PFO finns betyder inte att den orsakade stroken. Beslutet om perkutan förslutning är därför svårt: ingreppet minskar risken för recidivstroke i genomsnitt, men medför en ökad risk för förmaksflimmer och procedurrelaterade komplikationer, och nyttan varierar kraftigt mellan patienter. PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL) klassificeringssystem togs fram för att strukturera detta beslut genom att kombinera patientens riskfaktorprofil med morfologiska egenskaper hos själva PFO:n. Syftet är inte att fastställa orsakssamband med säkerhet, utan att identifiera de patienter där sannolikheten för ett sådant samband är tillräckligt hög för att förslutning sannolikt ska ge nettontytta.

Beräkning av PASCAL

PASCAL bygger på två komponenter: RoPE-poängen (Risk of Paradoxical Embolism) och förekomst av högriskfynd av PFO.

RoPE-poäng (0 till 10 poäng) beräknas som:

$$\text{RoPE} = \text{ålderspoäng} + (1 \text{ om ingen hypertoni}) + (1 \text{ om ingen diabetes}) + (1 \text{ om ingen tidigare stroke/TIA}) + (1 \text{ om icke-rökare}) + (1 \text{ om kortikal infarkt})$$

där ålderspoängen ges enligt:

En RoPE-poäng på $\geq 7$ definieras som hög. Logiken är inverterad jämfört med de flesta riskpoäng: en hög poäng innebär färre konkurrerande strokeriskfaktorer och därmed högre sannolikhet att en samtidig PFO är orsakande snarare än incidentellt.

Högriskfynd av PFO definieras som stor höger-till-vänster-shunt (minst 20 mikrobubblor vid TEE eller TCD) och/eller förmaksseptumaneurysm med minst 10 mm excursion.

PASCAL-klassificering sätter sedan ihop dessa två:

Härledningsunderlaget är en poolad analys av individuell patientdata från samtliga sex randomiserade studier av PFO-förslutning efter stroke, genomförda mellan 2000 och 2017 inom SCOPE-konsortiet. Totalt inkluderades 3740 patienter, 18 till 60 år, med PFO och annars kryptogen stroke. Medelåldern var 45 år (SD 10) och 55 procent var män [1]. Det modellerade utfallet var recidiv av ischemisk stroke under en medianuppföljning på 57 månader, med 121 händelser totalt [1].

Tolkning i praktiken

PASCAL-klassificeringen översätters direkt till en handlingsregel för vem som bör övervägas för förslutning respektive avstå från det:

Den kliniska nyttan av PASCAL ligger i att det skiljer de fyra av fem patienter som har nettontytta av förslutning (kategorierna sannolik och möjlig) från den femte patienten som i stället riskerar nettoskada (kategori osannolik) [2]. I den poolade kohorten klassificerades 37 procent som sannolik, 48 procent som möjlig och 15 procent som osannolik [2].

Validering och prestanda

PASCAL har inte validerats i en oberoende extern kohort utanför SCOPE-konsortiet. Den sekundära analysen av samma data, publicerad 2026 av Saver m.fl., bekräftar dock klassificeringssystemets förmåga att särskilja nettontytta från nettoskada när både stroke och förmaksflimmer vägs in [2]. Interaktionseffekten mellan PASCAL-kategori och behandlingsarm var statistiskt signifikant (P = 0,003) [1].

RoPE-poängen i sig, som utgör hälften av PASCAL, har validerats externt. I en studie av 455 patienter med embolic stroke of undetermined source (ESUS) från tre prospektiva strokeregister uppnådde RoPE-poängen en AUC på 0,75 för att predicera förekomst av PFO [3]. Studien fann också att patienter med låg RoPE-poäng och PFO hade en högre incidens av nydebuterat förmaksflimmer under uppföljningen, vilket stöder antagandet att låg poäng markerar konkurrerande orsaker till stroke snarare än PFO-medierad paradoxal embolisering [3].

En viktig observation från den poolade analysen är att den absoluta riskreduktionen vid två år var likartad i kategorierna sannolik och möjlig (båda 2,1 procentenheter), trots att den relativa riskreduktionen var mycket större i kategorin sannolik [1]. Detta beror på att baslinjerisken för recidivstroke var högre i kategorin möjlig, där patienterna är äldre och har fler vaskulära riskfaktorer.

Begränsningar

PASCAL är utvecklat och testat enbart på patienter mellan 18 och 60 år med kryptogen stroke och PFO. För patienter utanför detta åldersintervall saknas evidens, och ESO:s riktlinjer från 2024 konstaterar uttryckligen att det inte finns tillräckligt underlag för en evidensbaserad rekommendation om PFO-förslutning hos patienter äldre än 60 år eller yngre än 18 år [4].

Systemet förutsätter att strokeutredningen är fullständig och att andra orsaker har uteslutits. En RoPE-poäng på 7 eller högre indikerar bara att konkurrerande riskfaktorer saknas, inte att ett orsakssamband är bevisat. En ung patient utan riskfaktorer kan ha haft stroke av annan orsak, till exempel genetisk trombofili, vaskulit eller okänd förmaksarytmi.

PASCAL bygger på en dikotomisering av RoPE vid 7 poäng och av högriskfynd vid ja/nej. Det finns inga justeringar för graden av shuntstorlek utöver gränsen på 20 mikrobubblor, och inget utrymme för att väga in andra PFO-morfologiska drag. Dessutom har PASCAL hittills inte testats i en prospektiv studie där klassificeringen används för att fatta behandlingsbeslut, utan endast i retrospektiv analys av redan genomförda RCT.

En specifik fallgrip är att patienter i kategorin osannolik löper en påtaglig risk för procedurinducerat förmaksflimmer (4,6 procentenheter över fem år) utan motsvarande skydd mot stroke [2]. Att försluta en PFO i denna grupp kan alltså göra patienten sämre, inte bättre.

Svensk kontext

Europeiska strokeriktlinjer (ESO) från 2024 rekommenderar PASCAL som ett verktyg för att selektera patienter till PFO-förslutning och anger högkvalitativ evidens för förslutning hos utvalda patienter 18 till 60 år där PASCAL inte klassificerar sambandet som osannolik [4]. Riktlinjerna rekommenderar emot förslutning hos patienter i kategorin osannolik, om än med låg evidensgrad [4]. Svensk praxis följer i stort sett dessa riktlinjer, och PFO-förslutning utförs vid ett begränsat antal svenska centrum efter multidisciplinär bedömning.

Källor

1. Kent DM, Saver JL, Kasner SE, m.fl. Heterogeneity of Treatment Effects in an Analysis of Pooled Individual Patient Data From Randomized Trials of Device Closure of Patent Foramen Ovale After Stroke. JAMA 2021. PMID: 34905030
2. Saver JL, Kent DM, Kasner SE, m.fl. Patent Foramen Ovale Closure in Stroke and the PASCAL Classification System. JAMA Neurology 2026. PMID: 41587059
3. Strambo D, Sirimarco G, Nannoni S, m.fl. Embolic Stroke of Undetermined Source and Patent Foramen Ovale: Risk of Paradoxical Embolism Score Validation and Atrial Fibrillation Prediction. Stroke 2021. PMID: 33784832
4. Caso V, Turc G, Abdul-Rahim AH, m.fl. European Stroke Organisation (ESO) Guidelines on the diagnosis and management of patent foramen ovale (PFO) after stroke. European Stroke Journal 2024. PMID: 38752755