Indikationer för Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir)

Klinisk bakgrund

Nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) är ett peroralt antiviralt läkemedel för behandling av lindrig till måttlig covid-19 hos icke-inlagda patienter med förhöjd risk för progression till svår sjukdom. Beslutet att förskriva det i öppenvård kräver att åtta kvalifikationskriterier är uppfyllda samtidigt, och marginalerna är snäva: behandlingen ska sättas in inom fem dygn från symtomdebut, patienten ska ha en riskfaktor för progression men inte vara så sjuk att sjukhusvård krävs, och ritonavirets kraftiga hämning av CYP3A4 stänger ute en rad vanliga samtidiga läkemedel. Checklistans roll är att säkerställa att ingen av dessa förutsättningar förbises.

Beräkning av Indikationer för Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir)

Instrumentet är en checklista med AND-logik: samtliga åtta kriterier ska vara uppfyllda för att behandling ska vara indicerad. Varje kriterium är binärt (Ja = 1, Nej = 0), och indikation gäller endast om produkten av alla kriterier är 1:

$$\text{Indikation} = x_1 \cdot x_2 \cdot x_3 \cdot x_4 \cdot x_5 \cdot x_6 \cdot x_7 \cdot x_8, \quad x_i \in {0, 1}$$

där $x_1$ = bekräftad SARS-CoV-2-infektion, $x_2$ = lindrig-måttlig sjukdom (ej inlagd för svår/kritisk covid-19), $x_3$ = symtomdebut inom de senaste 5 dagarna, $x_4$ = ålder $\geq 12$ år och vikt $\geq 40$ kg, $x_5$ = minst en riskfaktor för progression till svår covid-19, $x_6$ = eGFR $\geq 30$ mL/min, $x_7$ = ingen svår leverpåverkan (ej Child-Pugh C) och $x_8$ = inga kontraindicerade läkemedelsinteraktioner.

Härledningen vilar på EPIC-HR-studien, en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-3-studie som rekryterade 2246 ovojorerade, icke-inlagda vuxna med bekräftad covid-19 och minst en riskfaktor för progression [1]. Rekrytering skedde juli till december 2021, under deltavariantens dominans. Patienterna var ≥18 år och hade symtomdebut högst fem dygn före randomisering. Det primära effektmåttet var covid-19-relaterad sjukhusinläggning eller död av alla orsaker inom dag 28.

De riskfaktorer som EPIC-HR inkluderade var övervikt eller obesitas (BMI ≥25), rökning, hypertoni, diabetes, kardiovaskulär sjukdom och kronisk lungsjukdom, bland andra; 61 % av patienterna hade två eller flera riskfaktorer [1]. Regulatoriska indikationer (FDA, EMA) har senare utökats till att omfatta ytterligare tillstånd, bland annat nedsatt immunförsvar, kronisk njursjukdom och graviditet, men det är den enskilda klinikern som avgör om patienten har en godkänd riskfaktor utifrån gällande läkemedelsinformation.

Tolkning i praktiken

Eftersom samtliga kriterier ska vara uppfyllda är utfallet binärt: indikation finns eller finns inte. Kalkylatorn pekar ut vilka kriterier som inte är uppfyllda.

Validering och prestanda

I EPIC-HR var den relativa riskreduktionen för covid-19-relaterad inläggning eller död 89 % när behandling startades inom tre dygn från symtomdebut (0,77 % mot 7,01 %; absolut riskreduktion 6,32 procentenheter) [1]. I den slutgiltiga analysen, som omfattade patienter behandlade inom tre dygn, var reduktionen 89 % (0,72 % mot 6,53 %). Samtliga 13 dödsfall i studen inträffade i placebogruppen [1].

Stödet för att behandla vaccinerade eller standardriskpatienter är svagare. EPIC-SR-studien randomiserade 1296 patienter som antingen var fullvaccinerade med minst en riskfaktor eller ovojorerade utan riskfaktor [2]. Tiden till varaktig symtomlindring skilde sig inte mellan grupperna (12 mot 13 dagar; P = 0,60), och skillnaden i inläggning eller död var inte statistiskt signifikant (0,8 % mot 1,6 %; skillnad −0,8 procentenheter, 95 % KI −2,0 till 0,4) [2]. Studien avbröts i förtid på grund av låg händelsefrekvens, och resultaten ska tolkas med försiktighet.

Reella data bekräftar dock nytta även i omikroneran. En systematisk översikt av 18 observationsstudier med sammanlagt 343 197 patienter fann att nirmatrelvir/ritonavir minskade risken för inläggning med 21 till 92 % vid upp till 30 dagars uppföljning, oavsett vaccinationsstatus, ålder eller underliggande tillstånd [3]. I en retrospektiv kohortstudie från Colorado under omikron BA.4/BA.5-vågen, där över 78 % av patienterna var vaccinerade, var den justerade oddskvoten för 28-dagars all-orsak-inläggning 0,45 (95 % KI 0,33 till 0,62) jämfört med obehandlade [4].

Reboundfenomenet, det vill säga återkomst av virus-RNA eller symtom efter avslutad behandling, har väckt uppmärksamhet men visar sig inte vara specifikt för nirmatrelvir/ritonavir. En sammanslagen analys av EPIC-HR och EPIC-SR fann virologisk rebound hos 6,4 till 8,4 % av behandlade patienter och 5,9 till 6,5 % av placebopatienter, utan samband med inläggning eller död [5].

Begränsningar

Checklistan gäller enbart för lindrig till måttlig covid-19 i öppenvård. Vid svår eller kritisk sjukdom med hypoxi, pneumoni eller sepsis finns ingen evidens för nirmatrelvir/ritonavir, och instrumentet ska inte användas för att motivera fortsatt öppenvårdsbehandling av en patient som bör inläggas.

Tidsfönstret på fem dygn är absolut. Studiedatan täcker inte behandling startad senare än dag 5 efter symtomdebut, och försening innebär snabbt avtagande effekt [1].

Läkemedelsinteraktioner är den vanligaste praktiska fallen. Ritonavir är en potent hämmare av CYP3A4 och P-glykoprotein. Vanliga kontraindicerade eller doskritiska läkemedel innefattar vissa statiner (simvastatin, lovastatin), klozapin, vissa sedativa (midazolam, triazolam), laktofilusklar av kalium, vissa kalciumantagonister och immunsuppressiva läkemedel som takrolimus och ciklosporin. Samtliga samtidiga läkemedel måste screenas innan förskrivning. En patient vars nuvarande läkemedelslistan inte kan pausas eller justeras uppfyller inte kriterium $x_8$ och saknar indikation.

Njurfunktionen styr doseringen. Vid eGFR 30 till och med 59 krävs dosreduktion av nirmatrelvir till 150 mg; vid eGFR under 30 är läkemedlet kontraindicerat. Vid svår leverpåverkan (Child-Pugh C) är det likaledes kontraindicerat.

EPIC-HR rekryterade ovojorerade patienter under deltavarianten [1]. Även om reella data stöder nytta i vaccinerade populationer under omikron [3, 4], är den absoluta riskreduktionen mindre när bakgrandsrisken är lägre, och nytten-per-behandlad-patient måste vägas mot interaktionsrisken i varje enskilt fall.

Källor

1. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, m.fl. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19 (EPIC-HR). N Engl J Med 2022;386(15):1397–1408. PMID: 35172054
2. Hammond J, Fountaine RJ, Yunis C, m.fl. Nirmatrelvir for Vaccinated or Unvaccinated Adult Outpatients with Covid-19 (EPIC-SR). N Engl J Med 2024;390(13):1186–1195. PMID: 38598573
3. Cha-Silva AS, Gavaghan MB, Bergroth T, m.fl. Effectiveness of Nirmatrelvir-Ritonavir for the Prevention of COVID-19-Related Hospitalization and Mortality: A Systematic Literature Review. Am J Ther 2024;31(3):e246–e257. PMID: 38691664
4. Wong CKH, Lau KTK, Leung GM. Real-world effectiveness of nirmatrelvir-ritonavir against BA.4 and BA.5 omicron SARS-CoV-2 variants. Lancet Infect Dis 2023;23(6):639–640. PMID: 36780911
5. Harrington PR, Cong J, Troy SB, m.fl. Evaluation of SARS-CoV-2 RNA Rebound After Nirmatrelvir/Ritonavir Treatment in Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trials. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023;72(51):1365–1370. PMID: 38127674