REACH-B-score för hepatocellulär cancer (HCC)

Klinisk bakgrund

REACH-B togs fram för att identifiera vilka patienter med kronisk hepatit B som har så låg risk för hepatocellulär cancer (HCC) att intensiv övervakning inte är motiverad, och vilka som har en förhöjd risk där regelbunden ultraljudsövervakning och antiviral behandling bör övervägas. Beslutet är svårt utan ett strukturerat instrument eftersom HCC-risken varierar kraftigt mellan individer med kronisk hepatit B beroende på ålder, kön, viral replikation och leverinflammation, och eftersom kostnaden för att övervaka alla bärare skulle bli ohanterlig i högendemiska områden. REACH-B utvecklades specifikt för icke-cirrotiska, behandlingsnaiva patienter i en tid då antiviral terapi ännu inte var standard för alla med kronisk hepatit B [1].

Beräkning av REACH-B-score

REACH-B beräknas som summan av poäng från fem variabler:

$$\text{REACH-B} = \text{kön} + \text{ålder} + \text{ALAT} + \text{HBeAg} + \text{HBV-DNA}$$

där kön ger 0 poäng för kvinna och 2 för man, ålder poängsätts i steg från 0 (30–34 år) till 6 (60–65 år), ALAT ger 0 för <15 U/L, 1 för 15–44 U/L och 2 för ≥45 U/L, HBeAg ger 0 för negativ och 2 för positiv, och HBV-DNA ger 0 för <300 kopior/mL upp till 5 för ≥10 000 000 kopior/mL. Totalpoängen sträcker sig från 0 till 17.

Härledningskohorten utgjordes av 3 584 patienter utan cirros från det communitybaserade taiwanesiska REVEAL-HBV-studien, varvid 131 utvecklade HCC under uppföljningen. Validering skedde i en kohort om 1 505 patienter från sjukhus i Hong Kong och Sydkorea, av vilka 111 utvecklade HCC [1]. Samtliga variabler var baslinjevärden och kohorten utgjordes av asiatiska patienter utan cirros och utan tidigare antiviral behandling.

Tolkning i praktiken

REACH-B ger en uppskattning av HCC-risken vid 3, 5 och 10 år. I valideringskohorten sträckte sig risken från 0,0 % vid lägsta poäng till 81,6 % vid 10 år för högsta poäng [1]. Poängen ska användas för att styra övervakningsintensitet: patienter med låg poäng kan övervakas med längre intervall eller i vissa fall avstå från rutinmässig ultraljudsövervakning, medan patienter med förhöjd poäng bör erbjudas regelbunden HCC-övervakning och övervägande av antiviral behandling för att reducera risken.

Eftersom risken inte är statisk bör en patient som initialt bedöms som lågrisk omvärderas vid förändringar i klinisk status, inte minst vid ökande ålder, stigande ALAT eller ökad viral replikation.

Validering och prestanda

I den ursprungliga valideringskohorten uppnåddes AUROC på 0,811 (3 år), 0,796 (5 år) och 0,769 (10 år). När 277 patienter med cirros exkluderades från valideringskohorten förbättrades prestandan till 0,902, 0,783 respektive 0,806 [1]. Kalibreringen mellan predicerad och observerad risk beskrevs som god med Kaplan-Meier-estimerad HCC-risk.

En systematisk översikt identifierade sex oberoende externa valideringsstudier av REACH-B i asiatiska kohorter, där c-statistiken låg mellan 0,70 och 0,86 [2]. I kaukasiska kohorter presterade REACH-B däremot sämre: i fyra oberoende valideringar i kaukasiska eller blandade patientmaterial erbjöd endast PAGE-B och modifierad PAGE-B tillfredsställande prestanda, inte REACH-B [2].

Jung och medarbetare validerade REACH-B tillsammans med flera andra HCC-prediktionsmodeller i en sydkoreansk kohort om 1 308 patienter (medianålder 50 år, 9,6 % utvecklade HCC under medianuppföljning 75 månader). REACH-B uppvisade AUROC på 0,717 vid 3 år och 0,699 vid 5 år, vilket var lägre än den modifierade versionen mREACH-B (0,828 respektive 0,806). Intressant nog förbättrades REACH-B paradoxalt när HBV-DNA togs bort från formeln, vilket illustrerar att viral DNA-nivå förlorar sitt prediktiva värde när patienter behandlas antiviralt [3].

Begränsningar

REACH-B gäller endast icke-cirrotiska, behandlingsnaiva patienter med kronisk hepatit B. Detta är de viktigaste begränsningarna:

• Cirros: Poängen är härledd i och avsedd för patienter utan cirros. I en kohort om 1 339 patienter med HBV-relaterad cirros som startade antiviral terapi presterade alla tillgängliga modeller, inklusive mREACH-B, undergod med c-index mellan 0,565 och 0,667. Även patienter som stratifierades som lågrisk hade en 5-årsincidens av HCC på 4,9 till 7,5 % [4]. Detta understryker att cirrotiska patienter har en kvarstående HCC-risk som inte kan fångas av REACH-B och därför alltid ska övervakas oavsett poäng.

• Antiviral behandling: När patienter behandlas med potenta nukleos(t)idanaloger undertrycks HBV-DNA och viral replikation upphör som riskfaktor. REACH-B bygger till stor del på HBV-DNA-nivå och HBeAg-status, variabler som förlorar sitt prediktiva värde under behandling. Detta var motivet till utvecklingen av mREACH-B, där HBV-DNA ersattes av leverstyvhet mätt med transient elastografi [3].

• Etnicitet: REACH-B har utvecklats och främst validerats i asiatiska kohorter. I kaukasiska patienter presterar den otillfredsställande, och PAGE-B är det rekommenderade alternativet för denna population [2, 5].

• Åldersspann: Härledningskohorten rekryterades mellan 30 och 65 års ålder. För patienter utanför detta åldersintervall saknas valideringsunderlag.

Källor

1. Yang HI m.fl. Risk estimation for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B (REACH-B): development and validation of a predictive score. Lancet Oncol 2011;12(6):568–574. PMID: 21497551
2. Voulgaris T m.fl. Clinical utility of hepatocellular carcinoma risk scores in chronic hepatitis B. Liver Int 2020;40(3):484–495. PMID: 31884726
3. Jung KS m.fl. Validation of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma prediction models in the era of antiviral therapy. Hepatology 2015;62(6):1757–1766. PMID: 26249025
4. Lee JS m.fl. Suboptimal performance of hepatocellular carcinoma prediction models in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis. Diagnostics (Basel) 2023;13(1):4. PMID: 36611295
5. Varbobitis I, Papatheodoridis GV. The assessment of hepatocellular carcinoma risk in patients with chronic hepatitis B under antiviral therapy. Clin Mol Hepatol 2016;22(3):319–326. PMID: 27729632