Ärftliga cancersyndrom

Ärftliga cancersyndrom orsakas av konstitutionella genetiska förändringar som stör DNA-reparation, tumörsuppression eller tillväxtsignalering och ger organspecifika eller breda, ofta åldersberoende cancerrisker. Identifiering av den bakomliggande varianten kan styra surveillance, riskreducerande kirurgi, tumörbehandling och förebyggande insatser för en hel släkt. Handläggningen kräver därför integration av klinisk genetik, onkologi, kirurgi, patologi och organspecifik uppföljning.

Definition, avgränsning och epidemiologi

Ett ärftligt cancersyndrom är en cancerpredisposition orsakad av en konstitutionell, vanligen medfödd, patogen eller sannolikt patogen genetisk variant. Varianten finns i princip i kroppens alla kärnförande celler och kan föras vidare till avkomman. Predisposition innebär ökad sannolikhet för cancer, inte att cancerutveckling är oundviklig; risken bestäms av penetrans, ålder, kön, genotyp och modifierande faktorer.

Cirka 5–10 % av all cancer bedöms ha en monogen ärftlig bakgrund. Andelen varierar betydligt mellan tumörformer och patientgrupper och är högre vid exempelvis tubo-ovarial cancer, medullär tyreoideacancer, feokromocytom och vissa barncancerformer än vid många vanliga solida tumörer i hög ålder. Över 50 kliniskt identifierbara cancersyndrom är kända, och antalet gen–sjukdomsassociationer fortsätter att öka.

Begreppen måste skiljas åt:

Familjär cancer är således inte synonymt med ett påvisat ärftligt cancersyndrom. Omvänt kan en individ bära en de novo-variant utan påtaglig familjeanamnes. Även en negativ genetisk analys kan vara icke-informativ om ingen sjukdomsorsakande familjevariant tidigare har identifierats.

Nedärvning, penetrans och riskvariation

De flesta högriskpredispositioner, däribland BRCA1/2-, Lynch-, APC-, TP53- och VHL-relaterade syndrom, nedärvs autosomalt dominant. En heterozygot bärare har då 50 % sannolikhet att överföra varianten vid varje graviditet, oberoende av tidigare barns resultat och i regel oberoende av barnets kön. Det är predispositionen som ärvs; den individuella cancerfenotypen är inte förutsägbar.

Autosomal recessiv sjukdom kräver patogena varianter i båda allelerna. Om båda föräldrarna är heterozygota bärare är sannolikheten per graviditet 25 % för ett affekterat barn, 50 % för ett friskt heterozygot barn och 25 % för ett barn utan familjevarianterna. Exempel är biallelisk MUTYH-associerad polypos, Fanconis anemi, ataxia–telangiectasia och konstitutionell mismatch repair-brist. X-bunden nedärvning förekommer mer sällan, exempelvis vid FANCB-relaterad Fanconis anemi; vid X-bunden nedärvning saknas transmission från far till son.

En variant kan ha uppkommit de novo i en könscell eller tidigt efter befruktningen. Postzygotisk uppkomst ger somatisk mosaicism, medan gonadal mosaicism kan innebära återupprepningsrisk hos syskon trots negativ analys i föräldrarnas blod. Låggradig mosaicism kan missas om analysens känslighet är otillräcklig. Vid vissa SDHD- och SDHAF2-relaterade paragangliomsyndrom ses parent-of-origin-effekt: tumörrisken är främst uttryckt när varianten ärvs från fadern, trots att varianten kan överföras från båda föräldrarna.

Penetrans är sannolikheten att en bärare utvecklar en viss manifestation. Den är ofta ofullständig och tydligt åldersberoende. Variabel expressivitet innebär att bärare av samma familjevariant kan få olika tumörtyper, debutåldrar och antal primärtumörer. Genens funktion, variantens position och typ, könsspecifika organ, hormonell exponering och genotype–phenotype-korrelationer påverkar riskbilden.

Absoluta riskestimat är populationsberoende. Polygen bakgrund, reproduktionsfaktorer, alkohol, rökning, adipositas, UV-exponering och andra miljöfaktorer kan modifiera risken. Därtill påverkas observerad livstidsrisk av surveillance, riskreducerande kirurgi och konkurrerande mortalitet. Höga risker från selekterade högriskfamiljer kan därför överskatta risken hos populationsidentifierade bärare, så kallad ascertainment bias.

Molekylära mekanismer och normal tumörsuppression

Normala celler begränsar malign transformation genom flera samverkande skyddssystem. Cellcykelkontroll vid G1/S- och G2/M-övergångarna förhindrar replikation eller segregation av skadat DNA. DNA-skaderesponsen aktiverar bland annat ATM–CHK2- och ATR–CHK1-signalering, vilket kan ge cellcykelstopp, reparation, senescens eller apoptos. TP53 medierar transkription av bland annat cellcykelhämmare och proapoptotiska faktorer när skadan inte kan repareras.

DNA-reparationssystemen är specialiserade efter skadetyp:

HR använder systerkromatiden som mall och är därför i regel högfidelitetsreparation. HR-brist ger kromosomala rearrangemang, deletioner och allelförluster. MMR-brist lämnar replikationsfel oreparerade, särskilt i repetitiva sekvenser, vilket ger mikrosatellitinstabilitet och en hypermuterad tumör. BER-defekt kan ge karakteristiska basutbyten, medan NER-defekt medför uttalad känslighet för UV-inducerade DNA-skador.

Knudsons tvåträffshypotes förklarar många dominanta tumörsuppressorsyndrom. Bäraren föds med en inaktiverad allel; en somatisk andra träff i en enskild cell slår ut den kvarvarande normala allelen. Den andra träffen kan vara punktvariant, deletion, promotorinaktivering eller loss of heterozygosity, LOH. Eftersom varje målcell redan bär den första träffen uppstår tumörer tidigare och ibland multifokalt eller bilateralt.

Modellen är inte universell. Vissa TP53-varianter har dominant-negativ effekt genom att det förändrade proteinet stör normalt p53 i multimera komplex. Haploinsufficiens innebär att en fungerande allel inte ger tillräcklig proteindos, vilket kan vara relevant för exempelvis PTEN. Ärftlig gain-of-function-aktivering av onkogener är ovanligare, men RET-varianter vid MEN2 ger konstitutiv receptortyrosinkinasaktivitet och proliferativ MAPK- och PI3K-signalering.

När ska ärftlig cancer misstänkas?

Misstanken stärks av cancer vid klart lägre ålder än vad som är typiskt för tumörformen, multipla oberoende primärtumörer, bilateral eller multifokal sjukdom och flera syndromassocierade tumörer hos samma person. Metastaser eller lokala recidiv ska inte felklassificeras som nya primärtumörer. Patologisk verifiering är därför central.

Varningssignaler omfattar vertikal transmission över flera generationer och en kombination av närbesläktade tumörformer, exempelvis bröst-, tubo-ovarial-, prostata- och pankreascancer eller kolorektal-, endometrial- och urotelial cancer. Sällsynta tumörer kan ensamma motivera utredning, särskilt adrenokortikal cancer, medullär tyreoideacancer, feokromocytom, paragangliom, diffus ventrikelcancer och sebaceös cancer. Manlig bröstcancer, tubo-ovarial eller primär peritoneal cancer samt vissa njurtumörhistologier är andra tydliga signaler.

Anamnesen bör omfatta ett släktträd över minst tre generationer. För varje släkting dokumenteras biologiskt släktskap, kön, aktuell ålder eller dödsålder, tumörlokalisation, diagnosålder, bilateralitet, multipla primärtumörer och genetiska resultat. Uppgifter bör om möjligt verifieras med journal, patologisvar, cancerregister eller dödsorsaksuppgift.

En till synes negativ familjeanamnes kan vara missvisande vid liten familj, få släktingar av relevant kön, tidig död av andra orsaker, adoption, donerade könsceller eller bruten familjekontakt. Profylaktisk kirurgi kan ha förhindrat cancer hos bärare. Äldre uppgifter som ”kvinnlig cancer” eller ”magcancer” är otillräckliga för säker syndromklassificering.

Genetisk utredning och tolkning

Utredningen börjar med genetisk vägledning och informerat samtycke. Patienten informeras om möjliga fynd, analysens begränsningar, konsekvenser för behandling och surveillance, betydelse för släktingar samt möjligheten till oväntade fynd. Om möjligt testas först en affekterad släkting med typisk eller tidig sjukdom, eftersom ett negativt resultat hos en frisk släkting annars ofta blir icke-informativt.

Analysmetoden väljs efter fenotyp och tidigare fynd. Känd familjevariant undersöks med riktad analys. Vid överlappande fenotyper används ofta multigenpanel med sekvensering och kopietalsanalys. RNA-analys kan klargöra splice-effekter, medan exom- eller genomsekvensering kan övervägas vid stark misstanke utan fynd på standardpanel. Vissa strukturella varianter, regulatoriska förändringar och repeat-expansioner kräver särskilda metoder.

Varianter klassificeras vanligen i fem grupper:

En VUS är inte ett intermediärt positivt svar. Surveillance ska då baseras på personlig och familjär risk, inte på själva varianten. Segregationsdata, populationsfrekvens, funktionella studier och återkommande laboratoriebedömning kan senare leda till omklassificering.

Tekniska felkällor omfattar pseudogener, låg allelfrekvens vid mosaicism, allelbortfall i PCR-baserade metoder samt svårdetekterade inversioner och kopietalsförändringar. Blodanalys kan dessutom visa åldersrelaterad klonal hematopoes, särskilt i gener som TP53 och ATM, utan att fyndet är konstitutionellt. Bekräftelse i annan vävnad, exempelvis odlade hudfibroblaster, kan då behövas.

Tumörbaserad screening och kopplingen till germlinjen

Universal screening av kolorektal och endometrial cancer med immunhistokemi för MMR-proteiner och/eller MSI-analys identifierar dMMR-tumörer som bör utredas vidare. Immunhistokemin bedömer nukleärt uttryck av MLH1, PMS2, MSH2 och MSH6 i tumörceller mot intern positiv kontroll.

MLH1 bildar komplex med PMS2 och MSH2 med MSH6. Bortfall av MLH1 leder därför ofta till sekundärt bortfall av PMS2, medan isolerat PMS2-bortfall talar för PMS2-defekt. På motsvarande sätt ger MSH2-defekt ofta bortfall av både MSH2 och MSH6, medan isolerat MSH6-bortfall talar för MSH6-defekt. Mönstret vägleder men ersätter inte molekylär analys.

Vid kolorektal cancer med MLH1/PMS2-bortfall talar MLH1-promotormetylering för sporadisk epigenetisk inaktivering. BRAF V600E stöder också sporadisk genes eftersom varianten är ovanlig vid Lynch-associerad kolorektal cancer. BRAF har inte samma uteslutande värde vid endometriecancer, och MLH1-metylering måste där tolkas enligt tumörspecifika algoritmer.

Tumörsekvensering kan påvisa potentiellt ärftliga varianter, men variantens allelfrekvens påverkas av tumörcellshalt, kopietal, LOH och subklonalitet. En allelfrekvens nära 50 % väcker men bevisar inte misstanke om konstitutionellt fynd. Omvänt utesluter ett negativt tumörtest inte ärftlighet, eftersom den aktuella analysen kan sakna täckning för relevanta gener eller varianttyper.

BRCA-relaterad och annan homolog rekombinationsassocierad cancer

BRCA1, BRCA2 och PALB2 deltar i reparation av dubbelsträngsbrott genom homolog rekombination. När den återstående normala allelen förloras i tumören uppstår homolog rekombinationsbrist, HRD, med kromosomal instabilitet och beroende av alternativa, mer felbenägna reparationsvägar. Det skapar både tumörrisk och terapeutiska sårbarheter.

Ungefärliga kumulativa riskintervall varierar mellan studier och populationer:

BRCA1-associerad bröstcancer debuterar ofta relativt tidigt och är ofta höggradig och trippelnegativ. BRCA2-associerad bröstcancer är oftare hormonreceptorpositiv. BRCA2 medför en tydligare risk för manlig bröstcancer och aggressiv prostatacancer. Tubarcancer och primär peritoneal cancer ingår biologiskt i samma höggradigt serösa tumörspektrum som många så kallade ovarialcancrar.

Andra HRR-gener, exempelvis ATM, CHEK2 och vissa RAD51-relaterade gener, kan medföra måttlig eller tumörspecifik risk. Högriskgener motiverar ofta organintensiv surveillance och diskussion om riskreducerande kirurgi, medan åtgärder vid måttliga riskgener måste vägas mot familjeanamnes och absoluta risker. Founder-varianter kan vara vanliga i vissa populationer, men härkomst får inte användas för att begränsa analysen till ett fåtal varianter när bredare testning är kliniskt motiverad.

Lynchs syndrom och mismatch repair-defekt

Lynchs syndrom orsakas av heterozygota patogena varianter i MLH1, MSH2, MSH6 eller PMS2. Deletioner i 3′-delen av EPCAM kan ge epigenetisk nedstängning av närliggande MSH2. Efter somatisk inaktivering av den återstående fungerande allelen uppstår dMMR, ackumulation av replikationsfel, MSI och hög mutationsbörda.

Kolorektal och endometrial cancer dominerar, men spektrumet omfattar även ovarial-, ventrikel-, tunntarms-, övre urotelial-, pankreas-, gallvägs-, hjärn- och sebaceösa tumörer. Kolorektal cancer kan uppstå snabbare från adenom än sporadisk cancer, vilket motiverar korta koloskopiintervall. Tumörlokalisation, debutålder och risk för metakron cancer varierar mellan generna.

MLH1 och MSH2 är i regel förknippade med högre penetrans och tidigare kolorektal cancer än PMS2. MSH6 ger ofta en framträdande endometriecancerrisk och något senare kolorektal debut. PMS2 har generellt lägre och senare risk, vilket gör att en enhetlig riskuppgift för ”Lynch” är missvisande. Historiska uppskattningar för kolorektal cancer har legat omkring 40–80 % och för endometrial cancer omkring 40–60 %, men moderna genspecifika skattningar kan vara betydligt lägre för vissa gener.

Lynchs syndrom ska skiljas från konstitutionell MMR-brist, CMMRD, som orsakas av bialleliska MMR-varianter. CMMRD ger barncancer, ofta hematologisk malignitet, hjärntumör och gastrointestinal cancer, ibland med café-au-lait-liknande hudförändringar. Fenotypen är alltså tidigare och allvarligare än vid heterozygot Lynch-predisposition.

Ärftliga gastrointestinala polypos- och ventrikelcancersyndrom

Polypossyndrom skiljs genom polypantal, histologi, nedärvning och extracolorektala fynd:

Vid klassisk FAP blir profylaktisk kolektomi vanligen nödvändig eftersom endoskopisk kontroll av polypbördan inte är långsiktigt möjlig. Attenuerad FAP och MUTYH-associerad polypos kan ibland hanteras endoskopiskt längre, men kirurgi aktualiseras vid snabbt ökande antal, stora eller höggradigt dysplastiska adenom eller cancer. Övre endoskopi är viktig eftersom kolektomi inte eliminerar duodenal och ampullär risk.

Hereditär diffus ventrikelcancer är främst associerad med CDH1 och mer sällan CTNNA1. Förlust av celladhesion genom defekt E-cadherin bidrar till infiltrativ signetringscellscancer. CDH1 medför dessutom risk för lobulär bröstcancer. Endoskopin kan vara normal trots multifokala mikroskopiska tumörhärdar under intakt slemhinna; diskret fenotyp innebär därför inte låg risk.

TP53-, PTEN- och andra bredspektriga tumörsyndrom

Li–Fraumenis syndrom orsakas huvudsakligen av konstitutionella TP53-varianter och predisponerar för sarkom, premenopausal bröstcancer, hjärntumör, adrenokortikal cancer, leukemi och multipla primärtumörer. Cancer kan debutera redan i barndomen. Chompret-kriterierna omfattar bland annat tidig tumör ur kärnspektrumet i kombination med relevant familjeanamnes, multipla primärtumörer, bröstcancer före 31 års ålder samt vissa sällsynta tumörer oberoende av familjeanamnes.

p53 styr cellcykelstopp, senescens och apoptos efter DNA-skada. Vid TP53-defekt kan skadade celler överleva och föra vidare kromosomala fel. Joniserande strålning kan därför både vara behandlingsnödvändig och skapa risk för sekundära maligniteter; diagnostisk och terapeutisk strålning bör minimeras när medicinskt likvärdiga alternativ finns, utan att potentiellt kurativ behandling undanhålls.

PTEN-hamartom-tumörsyndrom innefattar bland annat Cowdens syndrom. Typiska fynd är makrocefali, orala papillom, trichilemmom, acrala keratoser och gastrointestinala hamartom eller blandpolyper. Risken är förhöjd för bröst-, tyreoidea-, endometrie-, njur- och kolorektalcancer. PTEN-förlust aktiverar PI3K–AKT–mTOR-signalering genom minskad defosforylering av PIP3.

Riskkurvor från kliniskt selekterade familjer kan överskatta riskerna jämfört med populationsidentifierade bärare. Samtidigt kan tidigare profylaktiska ingrepp sänka observerad risk. Ålder, kön och det sätt på vilket kohorten rekryterats måste därför anges när penetransdata används för rådgivning.

Ärftlig endokrin, renal och neuroektodermal tumörpredisposition

MEN1 beror på förlust av tumörsuppressorn menin och ger framför allt primär hyperparatyreoidism, hypofysadenom och duodeno-pankreatiska neuroendokrina tumörer. MEN2 orsakas däremot av aktiverande RET-varianter och ger medullär tyreoideacancer, feokromocytom och, främst vid MEN2A, hyperparatyreoidism. RET-variantens kodon korrelerar med aggressivitet och styr tidpunkt för profylaktisk tyreoidektomi.

VHL-förlust stabiliserar HIF under normoxi och driver angiogenes. Syndromet omfattar retinala och CNS-hemangioblastom, klarcellig njurcancer, feokromocytom, pankreascystor och pankreatiska neuroendokrina tumörer. SDHA/B/C/D- och SDHAF2-defekter ger succinatansamling, hämmad α-ketoglutaratberoende demetylering och pseudohypoxisk signalering vid paragangliom och feokromocytom. SDHB är särskilt associerat med metastatisk risk.

NF1 påverkar RAS-reglering och ger neurofibrom, optikusgliom, maligna perifera nervskidetumörer och ibland feokromocytom. NF2-relaterad schwannomatos ger typiskt bilaterala vestibularisschwannom, meningiom och ependymom. Tuberös skleros genom TSC1/TSC2-förlust aktiverar mTOR och ger bland annat subependymala jättecellsastrocytom, renala angiomyolipom och lungmanifestationer. Hereditärt retinoblastom orsakas av RB1-defekt och ger tidig, ofta bilateral eller multifokal sjukdom samt sekundärtumörrisk.

Renala cancersyndrom har olika biologiskt beteende:

FH-associerad njurcancer kan metastasera trots liten primärtumör och ska därför inte handläggas enligt samma storlekströsklar som mer indolenta ärftliga njurtumörer. Histologisk och immunhistokemisk igenkänning kan utlösa genetisk utredning.

Recessiva DNA-reparations- och barncancersyndrom

Fanconis anemi beror vanligen på biallelisk defekt i Fanconi-vägen för reparation av DNA-interstrand crosslinks. Fenotypen kan innefatta radialstråle- och tumavvikelser, pigmentförändringar, kortvuxenhet, progressiv benmärgssvikt, myelodysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi. Risken är också kraftigt ökad för skivepitelcancer i huvud–halsregion och anogenitalt.

Ataxia–telangiectasia orsakas av bialleliska ATM-varianter och kännetecknas av progressiv cerebellär ataxi, okulokutana telangiektasier, immunbrist och lymfoid malignitet. ATM behövs för signalering efter dubbelsträngsbrott. Uttalad strålkänslighet medför att joniserande strålning och radiomimetiska cytostatika måste användas med särskild försiktighet.

Xeroderma pigmentosum orsakas av NER-defekt eller, vid variantformen, defekt translesionssyntes. UV-skador kan inte hanteras normalt, vilket ger tidig fotoskada och extremt förhöjd risk för basalcellscancer, skivepitelcancer och melanom; rigoröst UV-skydd är centralt. Vissa former medför neurodegeneration.

Bloomsyndrom orsakas av biallelisk BLM-defekt och ger kromosomal instabilitet, tillväxthämning, solkänslighet, immunologiska avvikelser och ett brett spektrum av mycket tidiga maligniteter. CMMRD ger likaså cancer i barndom eller ungdom, särskilt gliom, leukemi/lymfom och gastrointestinal cancer. Standarddoser av DNA-skadande behandling kan vid flera av dessa syndrom orsaka oproportionerlig toxicitet, vilket kräver specialistanpassade protokoll.

Surveillance och riskreducerande interventioner

Surveillance ska vara gen-, variant-, organ- och åldersanpassad. Intervallen nedan är principer och måste harmoniseras med aktuella nationella vårdprogram:

Riskreducerande mastektomi minskar bröstcancerincidensen kraftigt men är ett preferenskänsligt ingrepp. Vid BRCA1 rekommenderas riskreducerande bilateral salpingooforektomi ofta omkring 35–40 års ålder efter avslutad reproduktion; vid BRCA2 kan den ofta senareläggas till omkring 40–45 år på grund av senare tubo-ovarial riskprofil. Patologin ska inkludera noggrann undersökning av tubarfimbriae.

Prematur kirurgisk menopaus påverkar vasomotoriska symtom, sexualfunktion, benhälsa och kardiovaskulär risk. Hormonell substitutionsbehandling bedöms individuellt utifrån tidigare cancer, gen, ålder och kvarvarande organ. Fertilitetsbevarande åtgärder bör diskuteras före gonadotoxisk behandling eller riskreducerande kirurgi.

Kolektomi vid FAP styrs av polypbörda, dysplasi, cancer och möjlighet till fortsatt endoskopisk kontroll. Profylaktisk total gastrektomi kan vara aktuell vid patogen CDH1-variant trots diskret endoskopi. Vid RET styr genotypen tidpunkten för tyreoidektomi; feokromocytom måste uteslutas och vid behov behandlas före tyreoideakirurgi.

Aspirin minskar kolorektal cancerrisk vid Lynch efter en fördröjd effekt, men optimal dos och behandlingstid ska vägas mot blödningsrisk och samsjuklighet. Surveillance kan samtidigt medföra falskt positiva fynd, överdiagnostik och procedurkomplikationer. MR och ultraljud prioriteras när möjligt vid strålkänsliga syndrom för att minska kumulativ strålexponering.

Behandlingskonsekvenser, familjeutredning och långtidsuppföljning

Ett konstitutionellt fynd kan påverka operationsomfattning och behandling. Vid Lynch-associerad kolorektal cancer kan risken för metakron cancer vägas in vid val mellan segmentresektion och mer omfattande kolektomi. Vid BRCA-relaterad bröstcancer kan kontralateral risk påverka kirurgiska beslut. Sådana beslut ska skiljas från profylaktisk kirurgi hos en frisk bärare och grundas på prognos, ålder och patientpreferens.

BRCA- eller annan relevant HRR-defekt kan ge platinakänslighet och känslighet för PARP-hämmare. Mekanismen är syntetisk letalitet: blockad av PARP-medierad reparation skapar replikationsassocierade skador som HR-defekta tumörceller inte kan reparera. dMMR/MSI-H ger många neoantigen och kan förutsäga effekt av immuncheckpoint-hämmare. HIF-2α-hämmaren belzutifan kan användas vid vissa VHL-associerade tumörer i situationer där omedelbar kirurgi inte är nödvändig.

När en familjevariant har identifierats erbjuds riktad kaskadtestning till biologiska släktingar. Vid autosomalt dominant nedärvning har förstagradssläktingar vanligen 50 % sannolikhet att bära varianten. Vid recessiv sjukdom har helsyskon till en affekterad person 25 % risk att själva vara affekterade om båda föräldrarna är bärare. En släkting som testar negativt för en känd familjevariant kan vanligen återgå till populationsbaserad uppföljning, om inte annan risk föreligger.

Ett negativt panelresultat utan känd familjevariant utesluter däremot inte ärftlig eller familjär risk. Uppföljningen kan då fortfarande behöva baseras på släktens cancerbörda. Laboratorier och kliniker bör ha rutiner för omklassificering av varianter och för återkontakt när ett fynd får ändrad klinisk betydelse.

Reproduktiva alternativ omfattar naturlig graviditet med eller utan fosterdiagnostik, donerade könsceller, adoption och preimplantatorisk genetisk testning, PGT, efter multidisciplinär bedömning. Frågorna kan aktualisera skuld, oro, familjekonflikter och svårigheter att informera släktingar. Försäkrings- och arbetslivskonsekvenser varierar med juridik och försäkringsform och bör diskuteras utan att överdriva eller bagatellisera risken för genetisk diskriminering.

Jämlik tillgång kräver att remiss och analys baseras på tumörfenotyp och klinisk sannolikhet, inte enbart på klassiska släktmönster hos välstuderade befolkningar. Founder-effekter kan effektivisera testning men får inte leda till undertestning av personer med annan härkomst. Variantdatabaser med bristande representation kan annars öka andelen VUS och försämra precisionen i riskbedömningen.

Källor

• Hereditary cancer syndrome
• Hereditary cancer syndrome
• Bild: File:Cancer in Cowden Syndrome.jpg — Stk11, Public domain
• Bild: File:Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma associated RCC -- high mag.jpg — Nephron, CC BY-SA 3.0