Interstitiell lungfibros

Sammanfattning

Interstitiell lungfibros är ett samlingsbegrepp för fibrotiserande interstitiella lungsjukdomar och anger att lungparenkymet har ersatts av bindväv, men inte vad som orsakat det. Den viktigaste formen är idiopatisk lungfibros (IPF), men fibros kan också utvecklas vid bindvävssjukdomar, fibrotisk hypersensitivitetspneumonit, läkemedelsorsakad lungskada och andra interstitiella lungsjukdomar. Typiska fynd är tilltagande ansträngningsdyspné, torrhosta, bibasala inspiratoriska krepitationer, ibland trumpinnefingrar, samt restriktiv ventilationsnedsättning med sänkt diffusionskapacitet. Diagnosen ställs vid multidisciplinär konferens utifrån anamnes, serologi, lungfunktion och HRCT, med vävnadsprov när bilden inte är diagnostisk. Ett säkert eller sannolikt UIP-mönster på HRCT i rätt kliniskt sammanhang räcker för IPF-diagnos. Antifibrotisk behandling med nintedanib eller pirfenidon bromsar lungfunktionsförlusten vid IPF, och nintedanib har effekt även vid annan progressiv lungfibros. Nerandomilast är sedan 2026 godkänt i EU för båda indikationerna. Därtill behandlas grundsjukdomen, och syrgas, lungrehabilitering, tidig bedömning för lungtransplantation och palliativ planering ingår i omhändertagandet.

Definition och avgränsning

Interstitiell lungfibros avser fibrotisk omvandling av lungans interstitium inom gruppen interstitiella lungsjukdomar. Begreppet beskriver ett sjukdomsuttryck och ska inte användas som etiologisk slutdiagnos. Utredningen syftar till att fastställa orsaken, eftersom behandling och prognos skiljer sig mellan diagnoserna [1].

IPF definieras som en kronisk, progressiv fibrotiserande interstitiell pneumoni av okänd orsak som främst drabbar äldre vuxna, är begränsad till lungorna och är förenad med radiologiskt och/eller histopatologiskt mönster av vanlig interstitiell pneumoni (UIP). Diagnosen förutsätter att andra interstitiella lungsjukdomar orsakade av exponering, läkemedel eller systemsjukdom har uteslutits [2].

Epidemiologi och riskfaktorer

IPF är den vanligaste och allvarligaste idiopatiska interstitiella pneumonin. De flesta studier anger en prevalens kring 10 per 100 000 invånare och en årlig incidens mellan 0,6 och 10,7 per 100 000. Sjukdomen är vanligare hos män än hos kvinnor (cirka 1,6 till 2:1) och diagnostiseras oftast efter 65 till 70 års ålder [2].

Kända riskfaktorer för IPF är [2]:

• Ålder, med cellulärt åldrande och förkortade telomerer i alveolepitelet
• Rökning, särskilt mer än 20 paketår, med kvarstående risk efter rökstopp
• Yrkes- och miljöexponering för metall- och trädamm, jordbruk, fågelhållning samt växt- och djurdamm
• Genetisk predisposition, med varianter i bland annat MUC5B, TERT, TERC, RTEL1, PARN, SFTPC och SFTPA2
• Gastroesofageal reflux med upprepad mikroaspiration

Orsaker till fibrotiserande interstitiell lungsjukdom

Fibrotisk hypersensitivitetspneumonit bör övervägas hos alla patienter med fibrotiserande interstitiell lungsjukdom, eftersom den både kliniskt och radiologiskt kan likna IPF [3].

Patofysiologi

Den rådande modellen för IPF är upprepad skada på alveolepitelet, orsakad av till exempel rök, damm eller reflux, hos en genetiskt predisponerad eller åldrad individ. I stället för normal läkning uppstår en avvikande sårläkning: skadade epitelceller frisätter tillväxtfaktorer, framför allt TGF-β, som rekryterar fibroblaster och driver deras omvandling till myofibroblaster. Myofibroblasterna samlas i fibroblastfoci, motstår apoptos och producerar stora mängder kollagen och annan extracellulär matrix. Följden är arkitekturförstöring, förlust av alveoler och kapillärer och försämrat gasutbyte [2].

Liknande fibrotiska slutvägar kan nås vid andra interstitiella lungsjukdomar, vilket förklarar varför en del patienter med till exempel bindvävssjukdom eller hypersensitivitetspneumonit utvecklar ett progressivt förlopp som liknar IPF trots behandling av grundsjukdomen [1,4].

Klinisk bild

Symtom och statusfynd

Interstitiell lungsjukdom bör övervägas hos vuxna med oförklarad ansträngningsdyspné, långvarig hosta och/eller krepitationer vid lungauskultation [1]. Vid IPF är följande fynd typiska [2]:

• ålder över 50 år
• ihållande ansträngningsdyspné
• ihållande torrhosta
• bilaterala inspiratoriska krepitationer, ofta basala och av så kallad velcrotyp
• trumpinnefingrar
• restriktiv ventilationsnedsättning med sänkt diffusionskapacitet

Debuten är smygande. En del patienter har haft hosta och andfåddhet i mer än fem år före diagnos och har dessförinnan fått diagnoser som hjärtsvikt eller KOL [1]. Sänkt syrgasmättnad, särskilt vid ansträngning, är vanlig i senare skeden.

Akut exacerbation

Akut exacerbation är en akut, betydande respiratorisk försämring, vanligen under mindre än en månad, med nytillkomna bilaterala mattglasförändringar och/eller konsolideringar på DT mot bakgrund av UIP-mönster, som inte helt förklaras av hjärtsvikt eller övervätskning. Exacerbationen kan vara utlöst (infektion, aspiration, kirurgi, läkemedel) eller idiopatisk. Den årliga incidensen vid IPF anges till 5 till 10 procent. Prognosen är dålig: medianöverlevnaden efter en akut exacerbation har angetts till mellan 22 dagar och 4,2 månader och sjukhusdödligheten till 27 till 96 procent [2]. Akuta exacerbationer förekommer även vid andra fibrotiserande interstitiella lungsjukdomar [2].

Vid akut försämring ska infektion, hjärtsvikt, lungemboli och pneumothorax aktivt uteslutas [2]. Hos immunsupprimerade patienter behöver även opportunistiska infektioner, som Pneumocystis jirovecii och cytomegalovirus, övervägas.

Utredning

Anamnes och status

Anamnesen ska omfatta yrkes- och miljöexponeringar, inklusive fåglar och mögel i hemmet eller på arbetsplatsen, aktuella och tidigare läkemedel, rökning, hereditet för interstitiell lungsjukdom och autoimmun sjukdom samt symtom på bindvävssjukdom. Vid status bedöms särskilt händer, leder och hud [1].

Lungfunktion

Spirometri, statiska lungvolymer och diffusionskapacitet (DLCO) ska utföras. Typiskt ses sänkt FVC, sänkt total lungkapacitet och sänkt DLCO. Värdena kan vara normala tidigt i förloppet. Vid samtidigt emfysem kan bevarade volymer maskera fibrosen, medan DLCO ofta är tydligt sänkt. Upprepade mätningar används för att följa progression [1].

Serologi

Serologisk utredning syftar till att identifiera bindvävssjukdom och omfattar vanligen ANA, reumatoid faktor, antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (anti-CCP), ANCA, kreatinkinas, aldolas, antikroppar mot tRNA-syntetaser (till exempel Jo-1, PL-7, PL-12), anti-RNP, anti-Scl-70, anticentromerantikroppar, anti-RNA-polymeras III, anti-Ro och anti-La samt vid misstanke anti-dsDNA. Vid hög misstanke om bindvävssjukdom remitteras patienten även till reumatolog [1]. Serumbiomarkörer ska inte analyseras enbart för att skilja IPF från andra interstitiella lungsjukdomar [5].

Högupplöst datortomografi

HRCT är central i utredningen och kan tillsammans med en förenlig klinisk bild räcka för diagnos utan biopsi. ATS/ERS/JRS/ALAT delar in fynden i fyra kategorier [4,5]:

Det positiva prediktiva värdet av ett radiologiskt UIP-mönster för histopatologisk UIP är nära 90 procent, och även sannolik UIP motsvarar med hög sannolikhet UIP i vävnad [1]. Ospecifik interstitiell pneumoni (NSIP) ger bilaterala, basalt dominerande mattglas- och retikulära förändringar och är det vanligaste mönstret vid systemisk skleros. Hypersensitivitetspneumonit talar man för vid centrilobulära noduli och mosaikmönster med luftfångst, ofta med övervikt i övre lungfälten [1].

Bronkoalveolärt lavage och vävnadsprov

Vid nyupptäckt interstitiell lungsjukdom med UIP-mönster på HRCT rekommenderas inte kirurgisk lungbiopsi, och transbronkiell biopsi och BAL rekommenderas villkorat emot. Vid obestämbart mönster eller mönster som talar för alternativ diagnos rekommenderas villkorat BAL och kirurgisk lungbiopsi [5]. Sannolik UIP hanteras sedan uppdateringen 2022 som UIP-mönster när den kliniska bilden är förenlig med IPF [1,4]. BAL med lymfocytanalys är särskilt värdefullt när hypersensitivitetspneumonit misstänks [3].

Kirurgisk lungbiopsi görs via videoassisterad torakoskopi, helst från minst två lungområden. Transbronkiell kryobiopsi är ett godtagbart alternativ på centra med tillräcklig erfarenhet [4]. Det diagnostiska utbytet anges till omkring 80 procent för kryobiopsi och 90 procent för kirurgisk biopsi. Vanliga komplikationer är pneumothorax och postoperativ pneumoni [1].

Histopatologi

UIP är det histopatologiska kännetecknet för IPF. Vid låg förstoring ses en fläckvis bild där områden med tät fibros och bikakeomvandling omväxlar med mindre påverkat parenkym, med subpleural och paraseptal övervikt [4,5].

Fynd som hyalina membran, organiserande pneumoni, granulom, uttalad interstitiell inflammation eller övervägande luftvägscentrerade förändringar talar emot UIP [5]. Vid NSIP ses en mer tidsmässigt likformig interstitiell förtjockning med varierande grad av inflammation och fibros [1].

Multidisciplinär konferens

Diagnosen ställs genom sammanvägning av kliniska, radiologiska och i förekommande fall histopatologiska fynd vid multidisciplinär konferens med lungläkare, radiolog och patolog. Arbetssättet förbättrar samstämmigheten och den diagnostiska säkerheten. När biopsi inte kan genomföras fastställs en arbetsdiagnos som omprövas när sjukdomsförloppet ger ny information [1].

Progressiv lungfibros

Progressiv lungfibros (PPF) definieras hos en patient med annan interstitiell lungsjukdom än IPF, med radiologisk fibros, som minst två av tre kriterier under det senaste året utan annan förklaring [4]:

Vid IPF förutsätts progression, och dessa kriterier behöver inte vara uppfyllda [4]. Ett progressivt förlopp kan ses vid bland annat idiopatisk NSIP, bindvävssjukdom, kronisk hypersensitivitetspneumonit och kronisk sarkoidos [1].

Behandling

Antifibrotisk behandling

Nintedanib, en intracellulär tyrosinkinashämmare, och pirfenidon, som hämmar fibroblastproliferation och kollagensyntes främst via TGF-β, är etablerade antifibrotiska läkemedel vid IPF. Båda bromsar sjukdomen men botar den inte [6]. I INPULSIS-studierna var den årliga FVC-minskningen omkring 114 ml med nintedanib mot 207 till 240 ml med placebo [7]. I ASCEND minskade pirfenidon andelen patienter med minst 10 procentenheters FVC-försämring eller död relativt sett med 47,9 procent jämfört med placebo [8].

Nintedanib har även effekt vid annan progressiv fibrotiserande interstitiell lungsjukdom. I INBUILD var den årliga FVC-minskningen 80,8 ml med nintedanib mot 187,8 ml med placebo [9], och nintedanib har en villkorad rekommendation vid PPF [4]. Vid systemisk skleros-associerad interstitiell lungsjukdom var motsvarande värden 52,4 respektive 93,3 ml per år i SENSCIS [10].

Nerandomilast, en preferentiell fosfodiesteras 4B-hämmare, minskade FVC-förlusten jämfört med placebo både vid IPF och vid PPF i fas 3-studierna FIBRONEER-IPF och FIBRONEER-ILD, även hos patienter med bakgrundsbehandling med nintedanib eller pirfenidon [11,12]. Läkemedlet godkändes i EU 2026 för vuxna med IPF eller PPF [13]. Kombination av nintedanib och pirfenidon rekommenderas endast inom studier [6].

Diarré av nintedanib behandlas med vätska och loperamid, och vid kvarstående besvär med dosreduktion eller uppehåll [6,14].

Behandling av grundsjukdomen

Vid IPF ska immunsuppressiv behandling undvikas. I PANTHER-IPF ökade kombinationen prednisolon, azatioprin och acetylcystein dödligheten jämfört med placebo [1]. Syrahämmande behandling eller antirefluxkirurgi rekommenderas villkorat emot som behandling av IPF i sig [4].

Vid andra fibrotiserande interstitiella lungsjukdomar riktas behandlingen mot grundsjukdomen [1]:

• Exponeringsrelaterad sjukdom: avbryt exponeringen vid hypersensitivitetspneumonit, avsluta utlösande läkemedel och uppmana till rökstopp.
• Bindvävssjukdom: immunmodulerande behandling. Vid systemisk skleros förbättrade både mykofenolatmofetil i 24 månader och peroralt cyklofosfamid i 12 månader FVC i SLS II, men mykofenolatmofetil tolererades bättre och föredras därför [16]. Rituximab och tocilizumab är alternativ vid bindvävssjukdomsassocierad interstitiell lungsjukdom [1].
• Progression trots behandling av grundsjukdomen: lägg till antifibrotisk behandling [4,9].

Syrgas och lungrehabilitering

Vid svår kronisk vilohypoxemi, definierad som PaO2 högst 7,3 kPa eller SpO2 högst 88 procent, rekommenderas långtidsbehandling med syrgas minst 15 timmar per dygn. Vid uttalad ansträngningsutlöst hypoxemi föreslås ambulatorisk syrgas [17]. I AmbOx-studien förbättrade ambulatorisk syrgas den hälsorelaterade livskvaliteten hos patienter med fibrotiserande interstitiell lungsjukdom och isolerad ansträngningsdesaturation [18].

Lungrehabilitering är säker och förbättrar sannolikt gångsträckan vid sex minuters gångtest med omkring 40 meter samt minskar dyspné och förbättrar livskvaliteten, även vid IPF [19].

Pulmonell hypertension

Pulmonell hypertension definieras som ett medeltryck i lungartären över 20 mmHg i vila, och pulmonell hypertension vid lungsjukdom och/eller hypoxi utgör grupp 3 i den kliniska klassifikationen [20]. Tillståndet förekommer hos 30 till 50 procent av patienterna med avancerad IPF och försämrar prognosen. Inhalerat treprostinil förbättrade arbetsförmågan i INCREASE-studien [1]. Vid bindvävssjukdom, särskilt systemisk skleros, kan pulmonell arteriell hypertension (grupp 1) förekomma samtidigt med lungfibrosen och behöver särskiljas [1].

Lungtransplantation

Lungtransplantation kan bli aktuell vid avancerad sjukdom. Eftersom förloppet är svårt att förutse rekommenderar ISHLT tidig remiss för bedömning [21]:

Absoluta kontraindikationer enligt ISHLT är bland annat bristande vilja till transplantation, malignitet med hög risk för återfall, GFR under 40 ml/min/1,73 m², akut koronart syndrom eller stroke inom 30 dagar, levercirros med portal hypertension, septisk chock, aktiv extrapulmonell infektion eller tuberkulos, hiv med mätbar virusmängd, begränsad funktionsförmåga med dålig rehabiliteringspotential, progressiv kognitiv svikt, upprepad bristande följsamhet samt pågående tobaks- eller annat missbruk [21]. Nintedanib och pirfenidon kan fortsätta fram till transplantationen [21].

Palliativ vård

Vid snabb progression, svår organpåverkan eller stor symtombörda bör prognos och vårdens inriktning diskuteras tidigt med patienten. Palliativa insatser riktas mot dyspné, hosta, ångest och livskvalitet och kan pågå parallellt med sjukdomsbromsande behandling.

Prognos

Obehandlad IPF har en överlevnad på 3 till 5 år efter diagnos. Antifibrotisk behandling bromsar FVC-förlusten, och registerdata och modellberäkningar talar för en överlevnadsvinst [21]. Förloppet är dock svårt att förutse hos den enskilda patienten. Sjunkande FVC och DLCO, sjukhusvård, skörhet, syrgasbehov, pulmonell hypertension och pneumothorax är förknippade med sämre prognos, och vid annan fibrotiserande interstitiell lungsjukdom än IPF även UIP-mönster på HRCT [21]. Patienter som drabbas av akut exacerbation har betydligt kortare överlevnad än övriga [2].

Källor

1. Berger K, Kaner RJ. Diagnosis and Pharmacologic Management of Fibrotic Interstitial Lung Disease. Life (Basel) 2023. PMID: 36983755
2. Lee SH, Yeo Y, Kim TH, m.fl. Korean Guidelines for Diagnosis and Management of Interstitial Lung Diseases: Part 2. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2019. PMID: 30841014
3. Raghu G, Remy-Jardin M, Ryerson CJ, m.fl. Diagnosis of Hypersensitivity Pneumonitis in Adults. An Official ATS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2020. PMID: 32706311
4. Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, m.fl. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2022. PMID: 35486072
5. Raghu G, Remy-Jardin M, Myers JL, m.fl. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2018. PMID: 30168753
6. Bonella F, Spagnolo P, Ryerson C. Current and Future Treatment Landscape for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Drugs 2023. PMID: 37882943
7. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, m.fl. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014. PMID: 24836310
8. King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, m.fl. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014. PMID: 24836312
9. Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, m.fl. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med 2019. PMID: 31566307
10. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, m.fl. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2019. PMID: 31112379
11. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, m.fl. Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2025. PMID: 40387033
12. Maher TM, Assassi S, Azuma A, m.fl. Nerandomilast in Patients with Progressive Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2025. PMID: 40388329
13. Jascayd (nerandomilast). Produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), produktinformation uppdaterad 2026-07-21
14. Lamb YN. Nintedanib: A Review in Fibrotic Interstitial Lung Diseases. Drugs 2021. PMID: 33765296
15. Esbriet (pirfenidon). Produktresumé. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA), produktinformation uppdaterad 2026-07-10
16. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, m.fl. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 2016. PMID: 27469583
17. Jacobs SS, Krishnan JA, Lederer DJ, m.fl. Home Oxygen Therapy for Adults with Chronic Lung Disease. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2020. PMID: 33185464
18. Visca D, Mori L, Tsipouri V, m.fl. Effect of ambulatory oxygen on quality of life for patients with fibrotic lung disease (AmbOx): a prospective, open-label, mixed-method, crossover randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018. PMID: 30170904
19. Dowman L, Hill CJ, May A, Holland AE. Pulmonary rehabilitation for interstitial lung disease. Cochrane Database Syst Rev 2021. PMID: 34559419
20. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, m.fl. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022. PMID: 36017548
21. Leard LE, Holm AM, Valapour M, m.fl. Consensus document for the selection of lung transplant candidates: An update from the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2021. PMID: 34419372