Klassiska mendelska sjukdomar

Klassiska mendelska sjukdomar orsakas huvudsakligen av patogena varianter i en enskild gen och grupperas efter autosomalt dominant, autosomalt recessivt eller könsbundet nedärvningsmönster. Den faktiska fenotypen och återupprepningsrisken påverkas samtidigt av bland annat penetrans, expressivitet, nymutationer, mosaik, X-inaktivering och instabila repeat-expansioner. Molekylär diagnostik måste därför integreras med noggrann fenotypning och släktanalys.

Definition och avgränsning

En klassisk mendelsk sjukdom är ett monogent tillstånd där en patogen variant i ett huvudsakligt sjukdomslokus har avgörande betydelse för fenotypen och segregerar i en familj enligt Mendels principer. Tillståndet klassificeras vanligen som autosomalt dominant, autosomalt recessivt, X-bundet dominant, X-bundet recessivt eller Y-bundet. Klassifikationen beskriver sannolik transmission av den sjukdomsorsakande allelen, inte nödvändigtvis hur svår sjukdomen blir hos den enskilda individen.

Mendelska sjukdomar ska skiljas från kromosomavvikelser, där ett helt kromosomsegment eller en hel kromosom är förlorad eller tillkommen, och från polygena sjukdomar, där många varianter med små individuella effekter tillsammans med miljöfaktorer bestämmer risken. Trisomi 21 är således en kromosomal sjukdom, medan exempelvis typ 2-diabetes i regel är polygen. Somatiskt förvärvade mutationer, såsom BCR::ABL1-fusionen vid kronisk myeloisk leukemi, är inte nedärvda mendelska sjukdomsanlag, även om en enskild genetisk förändring driver sjukdomen.

Gränserna är inte absoluta. Nymutationer kan ge monogen sjukdom utan tidigare familjehistoria, och gonadal mosaik kan medföra upprepade drabbade syskon trots negativa blodprov hos föräldrarna. Genomisk imprinting, uniparental disomi, mitokondriell heteroplasmi och instabila repeat-expansioner ger andra transmissionsmönster än enkel allelsegregation. Sådana mekanismer är centrala differentialförklaringar när släktträdet inte överensstämmer med ett klassiskt mendelskt mönster.

Från variant till sjukdomsfenotyp

En DNA-variant påverkar först mängden, strukturen eller regleringen av RNA och därefter mängden, lokaliseringen eller funktionen hos genprodukten. En missensevariant ersätter en aminosyra och kan förändra proteinets veckning, bindningsförmåga, enzymaktivitet eller stabilitet. En nonsensevariant introducerar ett prematurt stoppkodon. Om detta känns igen av cellens kvalitetskontroll kan transkriptet brytas ned genom nonsense-mediated decay; annars bildas ett trunkerat protein med förlorade eller avvikande domäner.

Splicevarianter kan slå ut ett normalt splice-donator- eller acceptorställe, aktivera ett kryptiskt spliceställe eller orsaka exon-skipping och intronretention. Insertions- och deletionsvarianter som inte omfattar ett antal nukleotider delbart med tre förskjuter läsramen och ger vanligen ett för tidigt stoppkodon. In-frame-deletioner bevarar däremot läsramen men avlägsnar en eller flera aminosyror. CFTR-varianten F508del tar bort fenylalanin i position 508, stör veckningen och medför att en stor del av proteinet degraderas innan det når apikalmembranet.

Loss-of-function innebär minskad eller upphävd genfunktion. Om ungefär halva normalmängden protein räcker är heterozygoten ofta frisk och sjukdomen recessiv; detta gäller många enzymdefekter. Vid haploinsufficiens räcker inte en fungerande allel, vilket ger dominant sjukdom. En dominant-negativ variant ger ett protein som stör det normala proteinets funktion, exempelvis genom att inkorporeras i ett multimeriskt komplex eller en extracellulär struktur; vissa FBN1-varianter verkar så.

Gain-of-function innebär att proteinet får ökad, konstitutiv eller ny aktivitet. Aktiverande FGFR3 hämmar kondrocytproliferation vid akondroplasi, medan en expanderad polyglutaminsekvens i huntingtin ger toxisk funktion vid Huntingtons sjukdom. Vid myoton dystrofi typ 1 bildar expanderat DMPK-RNA intracellulära aggregat som binder upp splicingfaktorer. Resultatet blir felaktig splitsning i flera andra gener, vilket förklarar den multisystemiska fenotypen trots att den primära varianten finns i ett enda lokus.

Segregation, släktträd och riskberäkning

En allel är en sekvensvariant vid ett visst lokus. Homozygoti innebär två likadana alleler, medan heterozygoti innebär två olika. Compound heterozygoti betyder att individen har två olika patogena varianter i samma gen, en på vardera homolog kromosom. En man är hemizygot för flertalet gener på X-kromosomen eftersom motsvarande allel saknas på Y-kromosomen.

I släktträdet talar vertikal förekomst i flera generationer för dominant nedärvning. Autosomal nedärvning ger i princip jämn könsfördelning, och far-till-son-transmission utesluter X-bunden nedärvning. Recessiv sjukdom ses ofta horisontellt bland syskon till friska föräldrar. Flera drabbade män kopplade genom kvinnliga släktingar, utan transmission från far till son, talar för X-bundet recessivt anlag.

Riskerna är villkorade av att genotyp, biologiskt släktskap och sjukdomsmekanism är korrekt fastställda. Varje graviditet är en ny, i princip oberoende segregation: fyra tidigare friska barn förändrar inte 25-procentsrisken i nästa graviditet hos två recessiva bärare. Penetrans påverkar sannolikheten att en variantbärare blir kliniskt sjuk, men inte den mendelska sannolikheten att allelen överförs.

Penetrans, expressivitet och avvikelser från förväntat släktmönster

Penetrans är andelen personer med en viss genotyp som utvecklar den associerade fenotypen. Vid inkomplett penetrans kan en kliniskt frisk person bära och överföra en dominant patogen variant. Penetransen är ofta åldersberoende, vilket är särskilt relevant vid sent debuterande neurodegenerativa sjukdomar och ADPKD. En ung, symtomfri bärare kan därför inte utan vidare klassificeras som icke-afficierad.

Expressivitet beskriver fenotypens grad och sammansättning hos dem som faktiskt uttrycker sjukdomen. NF1 kan hos en person huvudsakligen ge café-au-lait-fläckar och hos en annan plexiforma neurofibrom, synbanegliom och inlärningssvårigheter. Pleiotropi innebär att samma gen påverkar flera organsystem. Allel heterogenitet betyder att olika varianter i samma gen ger sjukdom, medan lokusheterogenitet innebär att liknande fenotyper orsakas av olika gener, såsom PKD1 och PKD2 vid ADPKD.

Fenokopior är kliniskt liknande tillstånd med annan genetisk eller icke-genetisk orsak. Genetiska modifierare och miljöexponeringar kan förändra debut eller svårighetsgrad. Vid SMA är antalet SMN2-kopior en viktig modifierare; vid mitokondriell sjukdom påverkar vävnadens mutationsandel fenotypen. Könsbegränsade manifestationer kan göra att en variant finns hos båda könen men endast ger viss fenotyp i ett av dem.

En nymutation förklarar ett isolerat fall av dominant sjukdom. Gonadal mosaik innebär att varianten finns i en andel av förälderns könsceller men saknas eller förekommer i mycket låg nivå i blod, vilket ger högre syskonrisk än den generella nymutationsrisken. Somatisk mosaik kan ge segmentell eller mild sjukdom beroende på när under embryogenesen varianten uppstod. En negativ familjeanamnes utesluter därför aldrig monogen sjukdom.

Anticipation innebär tidigare debut eller svårare fenotyp i senare generationer och orsakas typiskt av expansion av instabila repetitioner. Paternal expansion är framträdande vid Huntingtons sjukdom, medan fullmutation vid fragilt X utvecklas genom maternell transmission. Hos heterozygota kvinnor kan sned X-inaktivering medföra att en stor andel celler uttrycker den muterade allelen, vilket kan ge klinisk hemofili eller muskeldystrofi hos en person som annars skulle betraktas som bärare.

Autosomalt dominant nedärvning: principer

Autosomal dominant sjukdom uttrycks vanligen hos heterozygota individer. Släktträdet visar ofta vertikal transmission, könen drabbas ungefär lika ofta och transmission från far till son kan förekomma. En heterozygot afficierad person har 50 % sannolikhet att överföra varianten vid varje graviditet, förutsatt att partnern inte bär en sjukdomsrelevant variant i samma gen.

Ett till synes sporadiskt fall kan bero på nymutation, reducerad penetrans hos en förälder, mosaik eller bristfällig familjeinformation. Nymutationer är särskilt vanliga vid sjukdomar som kraftigt minskar reproduktiv förmåga. Vid akondroplasi är många fall de novo, och varianten uppkommer ofta i den paternella könscellslinjen. Reproduktiv selektion kan således balanseras av återkommande nymutationer.

Dominanta sjukdomar kan debutera sent, efter att individen redan har fått barn. Detta gäller exempelvis Huntingtons sjukdom och många former av ADPKD. Homozygoti för en dominant variant kan ge en mycket svårare fenotyp än heterozygoti. Homozygot akondroplasi är vanligen letal tidigt i livet, medan bialleliska FBN1-varianter eller andra dominanta sjukdomsalleler kan ge uttalad prenatal eller neonatal sjukdom.

Klassiska autosomalt dominanta sjukdomar

De autosomalt dominanta sjukdomarna illustrerar flera skilda mekanismer: toxisk proteinfunktion, strukturell bindvävsskada, tumörsuppressorförlust, störd ciliefunktion, konstitutiv receptorsignalering och toxisk RNA-effekt.

Vid Marfans syndrom är aortapatologin prognosavgörande: defekta mikrofibriller förändrar kärlväggens mekaniska egenskaper och signalmiljö, vilket predisponerar för aortarotsaneurysm och dissektion. Vid NF1 krävs däremot en andra somatisk träff ofta i enskilda celler för tumörutveckling, trots att sjukdomsanlaget nedärvs dominant. Detta visar skillnaden mellan dominant ärftlighet på individnivå och recessiv funktionsförlust på cellnivå.

Repeatlängd kan ge en statistisk genotyp–fenotyprelation men förutsäger inte exakt debut hos individen. Detsamma gäller variantens lokalisering i FBN1 och typen av PKD1-variant. Övervakningen måste därför styras både av molekylärt fynd och aktuell organfenotyp.

Autosomalt recessiv nedärvning: principer

Autosomal recessiv sjukdom kräver vanligen bialleliska patogena varianter. Dessa kan vara homozygota eller compound heterozygota. Heterozygota bärare är ofta asymtomatiska eftersom den kvarvarande allelen ger tillräcklig mängd protein eller enzymaktivitet. Subtila laboratorie- eller kliniska avvikelser kan dock förekomma, och vissa gener orsakar en annan dominant fenotyp vid särskilda varianttyper.

När båda föräldrarna är bärare är syskonrisken 25 % för sjukdom, 50 % för bärarskap och 25 % för att inte ha någon av familjens patogena alleler. Om en sjuk person får barn med en bärare blir risken 50 % för sjukdom, vilket kan ge ett vertikalt, pseudodominant släktmönster. Detta är särskilt relevant när bärarfrekvensen är hög i populationen.

Konsanguinitet ökar sannolikheten att båda föräldrarna har ärvt samma sällsynta allel från en gemensam anfader. Founder-effekter och genetiska flaskhalsar kan på motsvarande sätt ge höga populationsspecifika bärarfrekvenser, exempelvis för Tay–Sachs sjukdom bland ashkenaziska judar eller hemoglobinopatier i malariaendemiska regioner. Etnicitet får vägleda men aldrig ersätta individuell diagnostik.

Recessiviteten hos enzymdefekter förklaras ofta av en tröskeleffekt. Heterozygoten kan ha reducerad enzymaktivitet men ändå tillräckligt metabolt flöde för att undvika substratansamling eller produktbrist. När aktiviteten faller under den fysiologiska tröskeln uppkommer sjukdom, vilket kan ge ett icke-linjärt samband mellan enzymaktivitet och klinisk svårighetsgrad.

Klassiska autosomalt recessiva sjukdomar

Cystisk fibros orsakas av bialleliska CFTR-varianter. Nedsatt klorid- och bikarbonattransport ger dehydrerat sekret, försämrad mukociliär clearance, kronisk luftvägsinfektion, bronkiektasier och pankreasinsufficiens. F508del utgör omkring 70 % av allelerna hos personer med europeiskt ursprung. Diagnostiken stöds av förhöjd svettklorid, och CFTR-modulatorer kan korrigera eller potentiera proteinet vid vissa genotyper.

Sicklecellsjukdom orsakas typiskt av HBB p.Glu6Val. Vid deoxygenering polymeriserar HbS, erytrocyten deformeras och blir både hemolyskänslig och vasoocklusiv. Laboratoriefynd omfattar hemolytisk anemi, retikulocytos och HbS vid hemoglobinanalys. Kliniskt ses smärtkriser, akut bröstsyndrom, funktionell aspleni och organskada. Heterozygoti är vanlig i delar av Afrika eftersom sicklecelltrait ger visst skydd mot svår malaria.

Vid β-talassemi orsakar överskott av oparade α-globinkedjor skada på erytroida prekursorer och mogna erytrocyter. Svår β-talassemi debuterar vanligen under de första levnadsåren och kräver regelbundna transfusioner, järnkelering och ibland hematopoetisk stamcellstransplantation. Bärarfrekvensen kan överstiga 10 % i vissa populationer kring Medelhavet, Mellanöstern och Sydostasien.

SMA visar den kliniska betydelsen av presymtomatisk diagnostik. Motorneuronförlust börjar innan tydlig svaghet utvecklas, varför genterapi eller SMN-riktad behandling ger bäst möjlighet att bevara funktion när den sätts in före symtomdebut. Nyföddhetsscreening kan därför fundamentalt förändra naturalförloppet. Genotypen måste bedömas tillsammans med SMN2-kopietal, men kopietalet ger inte en helt säker individuell prognos.

X-bundet recessiv nedärvning

Män är hemizygota för X-kromosomala gener utanför de pseudoautosomala regionerna och uttrycker därför vanligen en patogen recessiv variant direkt. Far-till-son-transmission förekommer inte, eftersom sonen får faderns Y-kromosom. En heterozygot mor har vid varje graviditet 50 % sannolikhet att överföra varianten; söner som ärver den blir vanligen sjuka och döttrar blir vanligen bärare.

Hemofili A orsakas av F8-brist och ger nedsatt trombinbildning i den intrinsiska koagulationsvägen. Intron 22-inversion förekommer i omkring 45–50 % av svåra fall. Laboratoriemässigt ses förlängd APTT med normalt PK(INR) och trombocyttal samt sänkt faktor VIII-aktivitet. Kliniskt dominerar led-, muskel- och posttraumatiska blödningar. Behandling innefattar faktor VIII-substitution, icke-faktorbaserad profylax och i vissa fall genterapi.

Vid Duchennes muskeldystrofi bryter deletioner, duplikationer eller mindre DMD-varianter ofta läsramen, varvid funktionellt dystrofin saknas. Muskelfiberns koppling mellan cytoskelett och extracellulär matrix blir instabil, vilket leder till kontraktionsutlöst membranskada, CK-stegring, nekros och successiv ersättning med fett och bindväv. Pojkar utvecklar tidig proximal svaghet, Gowers tecken, kontrakturer, kardiomyopati och respiratorisk insufficiens.

Lesch–Nyhans syndrom orsakas av uttalad HPRT1-brist. Purinåtervinningen sviktar, nysyntesen ökar och urinsyraproduktionen blir hög, med risk för nefrolitiasis och gikt. Samtidigt uppkommer dystoni, spasticitet och karakteristiskt självskadebeteende. Kvinnliga heterozygoter är vanligen asymtomatiska men kan vid starkt sned X-inaktivering få blödningsbenägenhet, muskelsvaghet, kardiomyopati eller annan sjukdomsspecifik fenotyp.

X-bundet dominant och repeat-relaterad X-bunden sjukdom

Vid X-bundet dominant nedärvning överför en sjuk far varianten till samtliga döttrar men inga söner. En heterozygot mor har 50 % sannolikhet att överföra varianten till barn av båda könen. Fenotypen kan vara svårare hos män, och vissa varianter är prenatalt letala i hemizygot form.

PHEX-relaterad X-bunden hypofosfatemi beror på ökad FGF23-medierad renal fosfatförlust. Hypofosfatemi, inadekvat låg tubulär fosfatreabsorption och rakit eller osteomalaci är centrala fynd. Incontinentia pigmenti, vanligen orsakad av IKBKG-varianter, ses huvudsakligen hos flickor och ger stadievis hudfenotyp samt risk för tand-, ögon- och neurologiska komplikationer; hemizygota manliga foster överlever ofta inte graviditeten. MECP2-relaterat Retts syndrom drabbar främst flickor med tidig utvecklingsregression, förlust av handfunktion, stereotypier, gångstörning och andningsdysreglering.

Fragilt X-syndrom bör behandlas som ett repeat- och metyleringsrelaterat tillstånd snarare än som enkel X-bunden dominans. En FMR1-premutation omfattar 55–200 CGG-repetitioner. Vid fullmutation över 200 repetitioner metyleras vanligen promotorregionen, FMR1 tystas och FMRP-brist stör synaptisk funktion. Expansion till fullmutation sker vid maternell transmission, och sannolikheten ökar med premutationens storlek.

Män med fullmutation får typiskt intellektuell funktionsnedsättning, autistiska drag och efter puberteten makroorkidism. Kvinnor har varierande fenotyp beroende på X-inaktivering. Premutationsbärare har andra risker än personer med fullmutation, bland annat prematur ovarialinsufficiens hos kvinnor och ett sent debuterande tremor-ataxisyndrom hos framför allt män. Repeatstorlek och metyleringsstatus måste därför analyseras särskilt.

Y-bunden och pseudoautosomal nedärvning

En genuint Y-bunden variant överförs principiellt från far till samtliga söner och aldrig till döttrar. Få säkert fastställda kliniska syndrom följer detta mönster, eftersom Y-kromosomen har begränsat geninnehåll och många relevanta gener är knutna till könsutveckling eller spermatogenes. Varianter som orsakar infertilitet utsätts dessutom för stark negativ reproduktiv selektion.

Mikrodeletioner i Y-kromosomens AZF-regioner kan slå ut flera gener som behövs för spermatogenes och orsaka azoospermi eller svår oligozoospermi. Utredningen omfattar spermaanalys, hormonell bedömning, karyotyp och riktad analys av Y-kromosomala mikrodeletioner. Möjligheten att återvinna spermier beror bland annat på vilken AZF-region som är deleterad.

Naturlig transmission motverkas av infertiliteten, men intracytoplasmatisk spermieinjektion kan möjliggöra biologiskt faderskap. En son som tillkommer med en spermie som bär mikrodeletionen ärver också fertilitetsproblemet. Pseudoautosomala gener ska särskiljas från egentliga Y-bundna gener: de finns i homologa regioner på både X och Y och kan rekombinera, varför deras transmission kan likna autosomal nedärvning och även omfatta far-till-dotter-transmission.

Icke-klassiskt monogena nedärvningsmönster

Mitokondriella sjukdomar är ofta monogena men inte mendelska. Mitokondriellt DNA ärvs nästan uteslutande från modern, varför män och kvinnor kan insjukna men endast kvinnor för vidare mtDNA-varianten. En kvinnas samtliga barn kan ärva varianten, men sjukdomens grad kan inte beräknas med enkla 25- eller 50-procentsregler.

Heteroplasmi innebär att normala och muterade mtDNA-molekyler samexisterar. Vid mitotisk segregation fördelas de ojämt mellan dotterceller, så mutationsandelen kan skilja sig kraftigt mellan vävnader och mellan syskon. Symtom uppkommer när andelen dysfunktionellt mtDNA överskrider en vävnadsspecifik tröskel. Hjärna, retina, hjärta och skelettmuskulatur är särskilt känsliga på grund av högt energibehov.

LHON ger akut eller subakut central synförlust genom skada på retinala ganglieceller och synnerv. MELAS karakteriseras av mitokondriell encefalomyopati, laktacidos och strokeliknande episoder, ofta vid MT-TL1-varianten m.3243A>G. MERRF ger myoklon epilepsi, ataxi och ragged-red fibers i muskelbiopsi, ofta relaterat till MT-TK m.8344A>G.

Genomisk imprinting innebär att en allel är epigenetiskt nedreglerad beroende på om den ärvts från modern eller fadern. Förlust av paternellt uttryck i 15q11–q13 orsakar Prader–Willis syndrom, medan förlust av maternellt UBE3A-uttryck i motsvarande region orsakar Angelmans syndrom. Mekanismen kan vara deletion, imprintingdefekt eller uniparental disomi. Samma kromosomregion ger alltså olika sjukdom beroende på föräldraursprung.

Repeat-instabilitet och mosaik kan ytterligare förvränga släktmönstret. Repeatlängden kan förändras mellan generationer och även skilja sig mellan vävnader. En variant som endast finns i en del av könscellerna kan återkomma hos syskon, medan en postzygotisk variant kan ge segmentell fenotyp utan påvisbar förändring i rutinmässigt blodprov.

Diagnostisk strategi och genetisk vägledning

Utredningen börjar med strukturerad fenotypning: debutålder, progress, berörda organsystem, statusfynd, laboratorieprofil och relevanta bilddiagnostiska data. En tresläktsanamnes bör omfatta missfall, neonatal död, infertilitet, intellektuell funktionsnedsättning, tidig hjärt–kärlsjukdom, cancer, neurologisk sjukdom och konsanguinitet. Släktträdet dokumenterar biologiskt släktskap, kön, fenotyp och ålder vid insjuknande eller död.

Analysmetod väljs efter misstänkt variantklass:

Låggradig mosaik kan kräva hög sekvenseringstäckning eller analys av annan vävnad än blod. Balanserade translokationer och inversioner kan behöva karyotypning eller genomisk strukturvariantanalys. Metylationsanalys krävs vid vissa imprintingsjukdomar, och mitokondriella varianter kan behöva analyseras i muskel, urinvägsepitel eller annan relevant vävnad om blodprovet är negativt.

Varianter klassificeras vanligen som patogena, sannolikt patogena, av osäker signifikans, sannolikt benigna eller benigna. Bedömningen väger samman populationsfrekvens, varianttyp, genens sjukdomsmekanism, funktionella data, fenotypöverensstämmelse och segregation. En variant av osäker signifikans ska normalt inte ensam ligga till grund för prediktiv testning eller irreversibla medicinska beslut.

Vid recessiv sjukdom måste fasen bestämmas: två varianter behöver ligga i trans, på varsin allel, för att förklara sjukdomen. Om de ligger i cis på samma kromosom lämnas den andra allelen funktionell. Föräldraprov kan samtidigt bekräfta segregation, identifiera nymutation och avslöja möjlig mosaik, men frånvaro av varianten i föräldrarnas blod utesluter inte gonadal mosaik.

Genetisk vägledning ska omfatta sjukdomens naturalförlopp, osäkerheter, penetrans, reproduktionsrisk och konsekvenser för släktingar. Kaskadtestning kan identifiera presymtomatiska variantbärare som behöver övervakning, exempelvis för aortasjukdom eller kardiomyopati. Bärardiagnostik är relevant vid recessiv och X-bunden sjukdom, särskilt inför graviditet.

Nyföddhetsscreening är motiverad när presymtomatisk upptäckt möjliggör effektiv behandling, såsom vid fenylketonuri och SMA. Vid känd familjevariant kan prenatal diagnostik utföras på prov från placenta eller fostervatten. Preimplantatorisk genetisk testning kan efter IVF användas för att välja embryon utan den aktuella familjevarianten. Besluten kräver informerat samtycke, icke-direktiv vägledning och tydlig åtskillnad mellan säker molekylär information och osäker individuell prognos.

Källor

• List of genetic disorders
• List of genetic disorders