Komplementsystemet

Komplementsystemet är en proteolytisk försvars- och amplifieringskaskad där den klassiska, lektinberoende och alternativa vägen konvergerar vid C3 och utlöser opsonisering, inflammation och terminal C5b–9-aktivering. Effektivt värdskydd förutsätter samtidig kontroll av konvertaser och membranattackkomplex, eftersom både komponentbrist och överaktivering orsakar karakteristiska infektiösa, autoimmuna, hematologiska och mikrovaskulära sjukdomsbilder.

Systemets uppbyggnad och övergripande logik

Komplementsystemet omfattar över 40 lösliga och membranbundna proteiner: igenkänningsmolekyler, zymogener, aktiva proteaser, opsoniner, inflammatoriska mediatorer, receptorer och regulatorer. Merparten av plasmaproteinerna syntetiseras i levern, men betydande lokal produktion sker i bland annat monocyter, makrofager, epitelceller, endotel och celler i centrala nervsystemet. Lokal syntes gör att komplement kan aktiveras i vävnad även när tillförseln från plasma är begränsad.

Systemet är organiserat som tre initieringsvägar med olika igenkänningslogik. Den klassiska vägen känner främst igen antikroppstäta immunkomplex via C1q. Lektinvägen använder lösliga mönsterigenkänningsmolekyler såsom mannosebindande lektin, MBL, och ficoliner. Den alternativa vägen bygger på kontinuerlig låggradig C3-hydrolys och selektiv amplifiering på ytor som saknar tillräcklig komplementreglering.

Alla tre vägar bildar C3-konvertaser. Dessa klyver C3 till C3a och C3b; C3b kan bindas kovalent till en närliggande yta och fungerar både som opsonin och som byggsten i C5-konvertaser. C5-klyvningen frigör det starkt inflammatoriska C5a och initierar genom C5b den terminala sekvensen C5b–C9. De huvudsakliga biologiska utfallen är således opsonisering och fagocytos, leukocytrekrytering och inflammatorisk aktivering samt membranskada genom C5b–9.

Komponenter, struktur och nomenklatur

Komplementproteiner kan systematiseras efter funktion. Igenkänningsmolekylerna omfattar C1q, MBL, ficolin-1–3 och collectin-11. Till de aktiverande serinproteaserna hör C1r, C1s, MASP-1, MASP-2, faktor D och den enzymatiska delen av faktor B. C3, C4 och C5 är stora, flerdomäniga proteiner; C3 och C4 innehåller en intern tioester som efter aktivering möjliggör kovalent bindning till hydroxyl- eller aminogrupper nära aktiveringsstället.

De terminala komponenterna C5b, C6, C7, C8 och C9 bildar membranattackkomplexet. Komplementreceptorerna innefattar bland annat CR1/CD35, CR2/CD21, CR3/CD11b–CD18 och CR4/CD11c–CD18 samt receptorerna för C3a och C5a. Regulatorerna verkar antingen i plasma, exempelvis C1-inhibitor, faktor H och faktor I, eller på cellytor, exempelvis CD46, CD55 och CD59.

Vid C3-klyvning frigörs C3a, medan C3b genom sin exponerade tioester kan fästas vid en yta. Faktor I klyver därefter C3b, i närvaro av en kofaktor, till iC3b. iC3b kan inte längre delta i konvertasbildning men är fortsatt en effektiv ligand för CR3 och CR4. Fortsatt proteolys ger bland annat C3dg och C3d, vilka kan binda CR2 och därigenom påverka B-cellsaktivering.

Fragmentnomenklaturen följer vanligen principen att den mindre produkten får suffixet a och den större b. C2 är ett historiskt undantag. Den större enzymatiskt aktiva delen benämns fortfarande oftast C2a i klinisk och immunologisk litteratur, varför det klassiska C3-konvertaset skrivs C4b2a. I vissa moderniserade nomenklatursystem kallas samma fragment C2b och komplexet följaktligen C4b2b. Vilken nomenklatur som används bör därför anges uttryckligen.

Klassiska vägen

Den klassiska vägen börjar med C1-komplexet, uppbyggt som C1q(C1r)₂(C1s)₂. C1q har sex globulära huvuden på kollagenliknande stjälkar. För stabil aktivering behöver flera huvuden engageras samtidigt, vilket gör antikroppsklass, Fc-regionernas orientering och antigenens inbördes avstånd avgörande. Lösliga monomera immunglobuliner aktiverar därför normalt inte C1 effektivt.

Antigenbunden pentamer IgM är en mycket effektiv initiator eftersom bindning till en yta exponerar flera Fc-regioner i lämplig geometri. För IgG krävs flera närliggande molekyler; human IgG3 och IgG1 är effektivast, medan IgG2 är svagare och IgG4 i praktiken inte aktiverar den klassiska vägen. C1q kan också binda direkt till vissa mikrobiella ytor, apoptotiska celler och andra ligander utan förmedling av antikropp.

När C1q engageras förändras C1-komplexets konformation. C1r aktiveras och aktiverar därefter C1s. Aktivt C1s klyver först C4 till C4a och C4b. C4b:s reaktiva tioester exponeras, och en mindre andel av det nybildade C4b binds kovalent nära C1-komplexet; resten hydrolyseras och förlorar möjligheten till ytbindning.

C2 binder till ytfixerat C4b och klyvs av C1s. Den större enzymatiska delen, här benämnd C2a, förblir bunden och bildar C4b2a, den klassiska vägens C3-konvertas. Aktiviteten begränsas av komplexets korta livslängd, av tillgången på korrekt grupperade antikroppar och av C1-inhibitor, som inaktiverar aktiverade C1r och C1s. C4-bindande protein, CD55, CR1 och faktor I begränsar senare steg genom konvertasdecay och C4b-inaktivering.

Lektinvägen

Lektinvägen använder MBL, ficolin-1, ficolin-2, ficolin-3 och collectin-11 som lösliga mönsterigenkänningsmolekyler. De binder upprepade kolhydrat- eller acetylmönster, exempelvis terminal mannos, fukos och N-acetylerade strukturer. Hög aviditet uppstår när flera bindningsställen samtidigt engagerar regelbundet arrangerade ligander på en mikrobiell yta.

Normala humana celler uppvisar vanligen terminal sialylering och en glykanarkitektur som inte effektivt engagerar dessa molekyler. Mikroorganismer, skadade celler eller förändrade glykosyleringsmönster kan däremot exponera täta repetitiva strukturer. Diskrimineringen är inte absolut, varför lektinvägen liksom övriga vägar måste kontrolleras av både lösliga och membranbundna regulatorer.

MBL och ficoliner cirkulerar i komplex med MBL-associerade serinproteaser. Ligandbindning leder till MASP-1- och MASP-2-aktivering; MASP-1 underlättar aktiveringen, medan MASP-2 effektivt klyver C4 och C2. Därmed bildas samma C3-konvertas, C4b2a, som i den klassiska vägen. Nedströms går de två vägarna följaktligen inte att skilja enbart genom mätning av C3- eller C5-produkter.

MBL-koncentrationen varierar mycket kraftigt, ungefär 0,005–12 mg/L, främst på grund av variation i MBL2 som påverkar proteinets mängd och oligomerisering. Låg MBL-nivå är relativt vanlig och innebär inte automatiskt klinisk immunbrist. Fenotypen påverkas av ålder, övriga komplementvägar, antikroppssvar och samtidig immunsuppression; störst klinisk betydelse kan låg nivå få hos små barn eller patienter med ytterligare immunologiska riskfaktorer.

Alternativa vägen och tickover

C3:s interna tioester är långsamt instabil i vatten. Spontan hydrolys ger C3(H₂O), som inte är identiskt med proteolytiskt bildat C3b men antar en C3b-liknande konformation. C3(H₂O) binder faktor B. Faktor D klyver det bundna faktor B till Ba och Bb, varefter Bb stannar kvar och bildar det lösliga initiala C3-konvertaset C3(H₂O)Bb.

Detta så kallade tickover producerar kontinuerligt små mängder C3b. Om C3b inte snabbt hittar en lämplig yta inaktiveras det i vätskefasen av faktor H och faktor I. När den nyexponerade tioestern i stället reagerar med en hydroxyl- eller aminogrupp på en närliggande yta binds C3b kovalent. Ytbundet C3b rekryterar faktor B till C3bB, varefter faktor D frigör Ba och lämnar komplexet C3bBb.

C3bBb klyver fler C3-molekyler, och nybildat C3b kan bilda ytterligare konvertaser på samma yta. Detta skapar en exponentiell amplifieringsslinga. Properdin, faktor P, binder och stabiliserar C3bBb; dess livslängd kan därmed öka från omkring 90 sekunder till flera minuter. Den alternativa vägen fungerar därför inte bara som självständig initiator utan också som amplifieringsmekanism efter klassisk eller lektinmedierad initiering.

På mikrobiella, biomaterialrelaterade eller skadade ytor är regulatorbindningen ofta otillräcklig, vilket tillåter nettoackumulation av C3b. Normala värdceller presenterar däremot sialinsyra och glykosaminoglykaner som gynnar bindning av faktor H, samtidigt som CD46, CD55, CR1 och andra regulatorer begränsar konvertaserna. Själv–icke-själv-selektionen bestäms således mindre av att C3b endast träffar mikrober och mer av om den träffade ytan kan avbryta amplifieringen.

C3- och C5-konvertaser samt terminal aktivering

C3-konvertaserna är kortlivade, ytassocierade proteaskomplex med olika uppbyggnad men samma huvudsubstrat. Den klassiska vägen och lektinvägen använder C4b2a, medan den alternativa vägen använder C3bBb. När ytterligare C3b associeras ändras substratpreferensen mot C5 och ett C5-konvertas bildas.

C5-konvertaset klyver C5 till C5a och C5b. C5b är instabilt och måste snabbt binda C6. C5b6 rekryterar C7, varvid hydrofoba regioner exponeras och komplexet kan associera med lipidmembranet. C8 binder därefter och penetrerar bilagret, vilket ger C5b–8 och en initial, begränsad membranstörning.

C5b–8 rekryterar C9. Vanligen polymeriseras omkring 10–18 C9-monomerer till en transmembran β-tunnepor med en diameter på ungefär 10 nm. Det färdiga komplexet benämns C5b–9 eller membranattackkomplex, MAC. Det är särskilt betydelsefullt mot gramnegativa bakterier, där yttre och inre membran måste påverkas för effektiv avdödning.

Tillräckligt många kompletta porer kan orsaka jonrubbning, vatteninflöde, membrankollaps och cytolys. Sublytisk C5b–9-deposition dödar däremot inte nödvändigtvis cellen. Den kan ge kalciuminflöde och aktivera bland annat NF-κB, NLRP3-inflammasomen, cytokinsyntes, vesikelavstötning och reparationsmekanismer. Sublytisk MAC-signalering är kliniskt relevant vid endotelaktivering, njursjukdom, ischemi–reperfusionsskada och kronisk vävnadsinflammation.

Effektormekanismer

Opsonisering och fagocytos

C3b på en mikrob eller partikel känns igen av CR1/CD35. Faktor I-medierad klyvning till iC3b avbryter konvertasfunktionen men bevarar opsoniseringen genom bindning till CR3 och CR4. Komplementopsonisering samverkar med Fcγ-receptorer; samtidig signalering från komplement- och Fc-receptorer ger effektivare adhesion, cytoskelettomlagring och fagocytos än endera systemet ensamt.

C3dg och C3d är inte primära ligander för fagocytos men binder CR2/CD21 på B-celler och follikulära dendritiska celler. Komplementfragmentens successiva omvandling innebär därmed en funktionell övergång: C3b driver amplifiering och CR1-bindning, iC3b fagocytos via integrinreceptorer och C3d påverkan på humoral immunitet.

Anafylatoxiner och inflammation

C5a är den starkaste anafylatoxinen och en potent kemotaktisk samt aktiverande signal för framför allt neutrofiler och monocyter. Via C5aR1/CD88 främjar den adhesion, riktad migration, degranulering, oxidativ metabolism och frisättning av inflammatoriska mediatorer. Vid systemisk överproduktion kan C5a bidra till endotelaktivering, kapillärläckage och dysreglerad neutrofilfunktion.

C3a binder C3aR och påverkar bland annat mastceller, granulocyter, endotel och glatta muskelceller. Effekterna är kontextberoende men omfattar ökad kärlpermeabilitet och inflammatorisk signalering. C4a har betydligt svagare anafylatoxinaktivitet och betraktas inte som en effektsignal av samma storleksordning som C3a och C5a.

Membranskada och immunkomplexclearance

MAC kan direkt skada känsliga membran, men många kärnförsedda värdceller kan reparera eller avstöta begränsad C5b–9-deposition. Bakteriers kapsel, membranstruktur och uttryck av komplementundvikande proteiner påverkar också känsligheten. Terminal komplementfunktion är särskilt viktig mot Neisseria, vilket förklarar den specifika infektionsfenotypen vid C5–C9-brist.

C3b- och C4b-märkta immunkomplex binder CR1 på erytrocyter. Erytrocyterna transporterar komplexen till lever och mjälte, där makrofager avlägsnar dem utan att erytrocyten fagocyteras. Nedsatt bindning eller clearance medför ökad risk för vävnadsdeposition, exempelvis i glomeruli och små kärl.

Reglering och skydd av värdceller

C1-inhibitor är en serpin som inaktiverar aktiverade C1r och C1s samt MASP-proteaser. Därmed begränsas initieringen av klassisk väg och lektinväg. C4-bindande protein binder C4b, accelererar sönderfallet av C4b2a och fungerar som kofaktor för faktor I. Faktor I klyver inte fritt C3b eller C4b effektivt utan kräver kofaktorer såsom faktor H, C4-bindande protein, CD46 eller CR1.

Faktor H är den viktigaste lösliga regulatorn av alternativa vägen. Den konkurrerar med faktor B om C3b, driver dissociation av Bb och fungerar som faktor I-kofaktor. Bindningen förstärks på värdytor av sialinsyra och glykosaminoglykaner. Vitronektin och clusterin binder terminala intermediärer och begränsar deras membraninfogning; lösligt sC5b–9 representerar terminala komplex som har neutraliserats i vätskefasen.

CD55 är GPI-förankrat och destabiliserar både C4b2a och C3bBb. CD46 är transmembrant och uttrycks på de flesta kärnförsedda celler men inte på mogna erytrocyter. Erytrocyter skyddas i stället av bland annat CD55, CD59 och CR1. CD59 binder C5b–8 och hindrar rekrytering och polymerisering av C9; bortfall av CD59 gör cellen särskilt känslig för intravaskulär MAC-medierad lys.

Regleringen är redundant men inte utbytbar. Faktor H dominerar kontrollen i plasma och på polyanjonrika ytor, medan membranregulatorerna ger cellnära skydd. Mutationer som påverkar en regulators ytbundna funktion kan därför orsaka organspecifik mikrovaskulär sjukdom trots nära normal plasmakoncentration.

Normalfysiologiska roller och koppling till adaptiv immunitet

Komplement ger ett tidigt antimikrobiellt svar innan ett högavitt antikroppssvar har utvecklats. Lektinvägen och den alternativa vägen känner igen eller amplifierar aktivering på mikrobiella ytor, medan den klassiska vägen senare utnyttjar antikropparnas specificitet. C3-opsonisering och Fc-receptorbindning samverkar särskilt effektivt mot kapslade bakterier, vilkas kapsel annars motverkar direkt fagocytreceptorbindning.

C1q och C3-fragment bidrar också till bortstädning av apoptotiska celler och cellrester. Opsoniseringen främjar fagocytos utan den starka inflammatoriska signalering som följer av nekros eller omfattande C5a- och MAC-bildning. Bristande clearance kan förlänga exponeringen av nukleära antigen och gynna autoantikroppsbildning, vilket är en viktig förklaring till SLE-associationen vid tidig klassisk komplementbrist.

När antigen är märkt med C3d kan det samtidigt binda B-cellsreceptorn och CR2/CD21. CR2 ingår i ett koreceptorkomplex med CD19 och CD81. Samligering förstärker signaleringen från BCR och sänker tröskeln för aktivering, särskilt när antigenkoncentrationen eller BCR-affiniteten är låg. Komplementmärkta antigen hålls dessutom kvar via komplementreceptorer på follikulära dendritiska celler, vilket stödjer germinalcenterreaktion, affinitetsmognad och minnesbildning.

Lokalt producerat komplement har vävnadsspecifika funktioner. I CNS märker C1q och C3 bland annat synapser som ska elimineras under utveckling och ombyggnad. Mikroglia känner igen C3-fragment via CR3 och fagocyterar märkta synaptiska strukturer. Samma program kan vid dysreglering bidra till patologisk synapsförlust och neuroinflammation.

Biologisk variation och påverkan av kliniskt tillstånd

Komplementfenotypen påverkas av både vanliga polymorfier och sällsynta patogena varianter. MBL2-variation ger mycket stor spridning i MBL-koncentration och oligomerisering. Kopietalet för C4-gener varierar mellan individer och påverkar total C4-produktion. Varianter i CFH, CFI, C3, CFB, CD46 och gener för faktor H-relaterade proteiner kan förändra reglering, ytbinding eller sjukdomsrisk.

Koncentrationerna varierar även med ålder, graviditet, hormonell miljö och population, men effekterna är komponent- och metodberoende. Referensintervall måste därför hämtas från det analyserande laboratoriet. MBL är ett tydligt exempel på att en låg koncentration inte ensam definierar sjukdom, medan fullständig frånvaro av centrala eller terminala komponenter har en mer direkt funktionell konsekvens.

Många komplementproteiner, däribland C3 och C4, beter sig som akutfasreaktanter. Vid infektion eller systemisk inflammation kan ökad syntes delvis eller helt kompensera för konsumtion. Ett normalt eller förhöjt C3/C4 utesluter därför inte pågående komplementaktivering. Omvänt kan låga nivåer bero på konsumtion, medfödd brist, minskad syntes eller proteinförlust.

Koncentration, funktion och aktiveringsprodukter svarar på olika frågor. C3-koncentration anger tillgänglig mängd men inte säkert omsättningshastighet. CH50 och AH50 prövar om en hel reaktionskedja kan genomföras under standardiserade betingelser. C3d, C3a, C5a och sC5b–9 speglar aktivering, men är särskilt känsliga för provhantering och ex vivo-aktivering.

Ärftliga komplementdefekter

Tidiga klassiska defekter i C1q, C1r, C1s, C4 eller C2 ger nedsatt immunkomplex- och apoptosclearance. Fenotypen omfattar SLE eller SLE-liknande autoimmunitet, glomerulonefrit och vaskulit samt ökad infektionskänslighet för kapslade bakterier. C1q- och kompletta C4-brister har en stark autoimmun association. C2-brist förekommer hos ungefär 1 av 20 000 personer med europeisk bakgrund, men penetransen är varierande.

Komplett C3-brist eliminerar den centrala opsoniserings- och amplifieringsfunktionen och ger svåra, recidiverande pyogena infektioner från tidig ålder, bland annat pneumoni, meningit och sepsis med kapslade bakterier. Faktor I-brist kan ge en funktionellt liknande fenotyp eftersom okontrollerad alternativvägsaktivering orsakar sekundär konsumtion av C3.

Properdin-, faktor D- och terminal C5–C9-brist predisponerar särskilt för invasiv och återkommande infektion med Neisseria meningitidis och ibland N. gonorrhoeae. Vid terminal brist är opsonisering och C3a/C5a-produktion delvis bevarade, men baktericid MAC-bildning saknas. Risken för meningokocksjukdom kan vara flera tusen gånger högre än i normalpopulationen, och recidiv eller ovanliga meningokockserogrupper bör väcka misstanke.

Flertalet kompletta komplementbrister är autosomalt recessiva. Properdinbrist är däremot X-bunden och drabbar därför främst pojkar och män; kvinnliga bärare kan ha varierande properdinaktivitet. Diagnostiken bör kombineras med familjeanamnes, funktionsanalys, bestämning av enskild komponent och genetisk verifiering.

Förvärvad dysreglering och sjukdomsmekanismer

Vid paroxysmal nokturn hemoglobinuri, PNH, ger en förvärvad mutation i en hematopoetisk stamcell bristande syntes av GPI-ankare. Blodceller i den muterade klonen saknar därför bland annat CD55 och CD59. Bortfall av CD55 ökar C3-konvertasaktiviteten, medan CD59-brist tillåter MAC-bildning, vilket ger intravaskulär hemolys, hemoglobinuri och ökad trombosrisk. C3-fragment på erytrocyter kan dessutom bidra till extravaskulär hemolys.

Hereditärt angioödem orsakas vanligen av kvantitativ eller funktionell C1-inhibitorbrist. Trots att lågt C4 är ett typiskt laboratoriefynd är ödemmekanismen i första hand bradykininmedierad genom okontrollerad kontakt- och kallikrein–kininaktivering. Urtikaria saknas typiskt, och antihistaminer, glukokortikoider och adrenalin har inte samma förväntade effekt som vid histaminmedierat angioödem.

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom kan orsakas av otillräcklig reglering av alternativa vägen på endotel, exempelvis genom varianter i faktor H, faktor I eller CD46, aktiverande C3- eller faktor B-varianter eller autoantikroppar mot faktor H. Följden är trombotisk mikroangiopati med mikroangiopatisk hemolys, trombocytopeni och njurskada. Vid C3-glomerulopati dominerar dysreglering i vätskefasen eller glomerulärt, med C3-fragmentrik deposition och låg C3-nivå hos många men inte alla patienter.

CFH-variation, särskilt förändrad regulatorisk funktion i retina, är kopplad till åldersrelaterad makuladegeneration. Vid SLE och immunkomplexglomerulonefrit är komplementaktiveringen i stället ofta sekundär till immunkomplex, med konsumtion av C4 och C3. Ischemi–reperfusionsskada, transplantation och svår infektion kan aktivera flera vägar samtidigt och förstärka endotel- och vävnadsskada.

Det är kliniskt viktigt att skilja kausal dysreglering från ospecifik sekundär aktivering. En genetisk regulatorstörning eller patogen autoantikropp kan vara sjukdomsdrivande och motivera riktad komplementhämning. Förhöjt sC5b–9 vid sepsis visar däremot aktivering men bevisar inte att komplement är den primära orsaken till sjukdomstillståndet.

Laboratoriediagnostik och felkällor

CH50 mäter den samlade funktionen i klassisk och gemensam terminal väg, traditionellt genom lys av antikroppssensitiserade erytrocyter. AH50 eller AP50 prövar den alternativa och terminala vägen. Lektinvägen kan bedömas med MBL-baserade funktionsanalyser där aktivering och nedströms deposition mäts efter bindning till en definierad ligand.

Kvantitativ analys av C3 och C4 kompletteras efter frågeställning med C1q, faktor B, faktor H, faktor I, properdin eller terminala komponenter. Vid angioödem analyseras C4 samt C1-inhibitorns koncentration och funktion; normal koncentration utesluter inte typ II hereditärt angioödem, där proteinet är dysfunktionellt. C1q kan bidra vid differentiering mellan hereditär och vissa former av förvärvad C1-inhibitorbrist.

Aktiveringsmarkörer omfattar C3d, C3a, C5a, Ba/Bb och lösligt sC5b–9. Genetisk analys är relevant vid misstänkt ärftlig brist, aHUS eller C3-glomerulopati, men fynd måste tolkas mot fenotyp, familjehistoria och funktionsdata. Autoantikroppar mot exempelvis faktor H eller stabiliserande antikroppar mot C3-konvertas kan vara patogenetiskt betydelsefulla.

Komplement är uttalat preanalytiskt känsligt. Provet ska hanteras enligt laboratoriets instruktioner, med snabb serumseparation, korrekt temperatur och undvikande av upprepade frys–tiningscykler. Fördröjd hantering kan ge ex vivo-aktivering, konsumtion och falskt låg hemolytisk aktivitet, samtidigt som aktiveringsfragment blir falskt förhöjda. Ett oväntat patologiskt funktionsresultat bör därför verifieras i ett korrekt taget nytt prov.

Farmakologisk hämning och kliniska konsekvenser

Koncentrat av C1-inhibitor ersätter den bristande regulatorn vid hereditärt angioödem och hämmar bland annat kallikrein- och faktor XIIa-aktivitet samt komplementproteaser. Den kliniskt avgörande effekten är minskad bradykininbildning. Behandling av akuta anfall och profylax styrs av preparat, sjukdomsbild och aktuell produktinformation.

C5-hämmarna eculizumab och ravulizumab blockerar C5-klyvning och därmed både C5a-bildning och terminal C5b–9-aktivering. Vid PNH minskar detta framför allt intravaskulär hemolys. C3-opsonisering kan dock kvarstå och medföra extravaskulär erytrocytclearance. Ravulizumab har längre verkningstid än eculizumab, men preparatval och doseringsintervall är indikationsspecifika.

Pegcetacoplan hämmar C3 och verkar proximalt om både C3-fragmentdeposition och C5-aktivering. Vid PNH kan det därför påverka såväl intravaskulär som C3-medierad extravaskulär hemolys. Proximal hämning innebär samtidigt bredare blockad av opsonisering och amplifiering än isolerad C5-hämning.

Iptacopan hämmar faktor B och danicopan faktor D, vilket selektivt minskar den alternativa vägens konvertasaktivitet. De används där godkänd indikation och nationella rekommendationer föreligger; danicopan kan exempelvis användas som tillägg när extravaskulär hemolys kvarstår under C5-hämning. Eftersom alternativa vägen förstärker även klassiskt eller lektininitierad aktivering kan sådan behandling ge betydande proximal effekt trots att de andra initieringsvägarna finns kvar.

Blockad vid C3, faktor B, faktor D eller C5 försämrar försvar mot kapslade bakterier, med särskilt stor risk för snabbt progredierande meningokockinfektion. Vaccination mot meningokocker och, beroende på behandling och riktlinjer, andra kapslade bakterier ska planeras före eller i anslutning till behandlingsstart. Patienterna behöver skriftlig och muntlig information om alarmsymtom, låg tröskel för akut bedömning och antibiotika samt ibland antibiotikaprofylax enligt lokala riktlinjer. Vaccination eliminerar inte risken, och fulminant sjukdom kan uppträda även hos fullvaccinerade patienter.

Källor

• Complement system
• Komplement (biologi)
• Category:Complement system
• Complement system
• Bild: File:Complement system.jpg — Architha Srinivasan, CC BY 3.0