Kvinnlig reproduktionsfysiologi och menstruationscykeln

Menstruationscykeln uppkommer genom tidsmässigt samordnad signalering mellan hypotalamus, hypofys, ovarier, endometrium och cervix. Follikelmognad och estradiolstegring leder till LH-utlöst ovulation, varefter corpus luteums progesteron gör endometriet implantationsberett. Om graviditet inte etableras sker luteolys, hormonbortfall och menstruation.

Cykelns organisation och terminologi

Menstruationscykeln består av två parallella, funktionellt sammankopplade förlopp. Ovarialcykeln omfattar follikelfas, ovulation och lutealfas. Uterincykeln omfattar menstruationsfas, proliferationsfas och sekretionsfas. Follikelfasen sammanfaller således först med menstruationen och därefter med endometriets proliferation, medan lutealfasen motsvaras av den sekretoriska fasen.

Cykeldag 1 är den första dagen med tydlig menstruationsblödning, inte en dag med enbart sparsam brunaktig eller blodtillblandad flytning. Cykellängden räknas från denna dag till och med dagen före nästa tydliga menstruationsblödning. Benämningen ”dag 14” är endast en kalenderposition och ska inte likställas med ovulation; ovulationstidpunkten varierar framför allt genom variation i follikelfasens längd.

Spontan menstruation förutsätter vanligen en föregående ovulation, corpus luteum-bildning och därefter progesteronbortfall. En bortfallsblödning efter utsättning eller paus av exogent östrogen och gestagen kan likna menstruation men behöver inte föregås av follikelmognad eller ovulation. Blödning under kombinerad hormonell antikonception är därför inte bevis för en fysiologisk menstruationscykel.

Hypotalamus–hypofys–ovarie-axeln

Hypotalamiska neuron frisätter gonadotropinfrisättande hormon, GnRH, pulsatilt till hypofysens portasystem. GnRH binder receptorer på gonadotrofa celler i adenohypofysen och stimulerar syntes och sekretion av FSH och LH. Pulsatiliteten är avgörande: relativt snabba pulser gynnar LH-sekretion, medan långsammare pulser relativt gynnar FSH. Progesteron under lutealfasen bromsar bland annat GnRH-pulsfrekvensen.

Kontinuerlig GnRH-exponering ger däremot nedreglering och desensitisering av hypofysens GnRH-receptorer. Efter en initial stimulering sjunker FSH och LH, vilket utnyttjas terapeutiskt med långverkande GnRH-agonister vid exempelvis endometrios, myom och pubertetsblockad. GnRH-antagonister hämmar receptorn direkt och ger snabbare gonadotropinsuppression utan initial stimuleringsfas.

Estradiol utövar under större delen av cykeln negativ återkoppling på hypotalamus och hypofys. Progesteron förstärker under lutealfasen suppressionen av GnRH, LH och FSH. Inhibin B från granulosaceller dominerar som FSH-hämmare under follikelfasen, medan inhibin A huvudsakligen produceras av corpus luteum. När luteolysen sänker progesteron, estradiol och inhibin A upphävs återkopplingen, vilket gör att FSH kan börja stiga inför nästa follikelkohort.

I sen follikelfas förändras estradiolets effekt. Ett tillräckligt högt och ihållande estradiolpåslag aktiverar positiv återkoppling och gör hypofysen mer känslig för GnRH, varvid LH-toppen uppstår. Den överordnade pulsgeneratorn innefattar kisspeptin-, neurokinin B- och dynorfinproducerande neuron, ofta benämnda KNDy-neuron. Neurokinin B bidrar till att initiera och synkronisera aktiviteten, dynorfin verkar bromsande och kisspeptin stimulerar GnRH-neuronen. Energitillgänglighet, stressignaler, prolaktin och andra centrala signaler kan påverka detta nätverk.

Ovarialreserv, oogenes och follikulogenes

Ovarialreserven etableras huvudsakligen under fosterlivet. Antalet könsceller når ungefär 6–7 miljoner, varefter omfattande apoptos och atresi reducerar antalet till cirka 1–2 miljoner vid födelsen och omkring 300 000–500 000 vid puberteten. Under reproduktiv livstid ovuleras vanligen endast cirka 400–500 oocyter; den stora majoriteten av folliklarna försvinner genom atresi.

Primära oocyter har inlett meios I under fosterlivet men stannar i profas I. Meiosen återupptas först i den preovulatoriska follikeln efter LH-signalen. Den första meiotiska delningen avslutas då asymmetriskt med bildning av en sekundär oocyt och den första polkroppen. Den sekundära oocyten går in i meios II men arresteras i metafas II och fullbordar delningen endast vid fertilisation.

Follikelutvecklingen följer en ordnad morfologisk sekvens:

1. Primordialfollikel: oocyten omges av ett enkelt lager platta pregranulosaceller.
2. Primärfollikel: granulosacellerna blir kubiska, zona pellucida utvecklas och oocyten växer.
3. Sekundär/preantral follikel: flera granulosalager bildas och omgivande stroma differentieras till theca interna och externa.
4. Antralfollikel: follikelvätska samlas i ett antrum; granulosacellerna differentieras bland annat till muralgranulosa och cumulus.
5. Preovulatorisk follikel: en dominant, höggradigt steroidogen follikel med oocyten i ett cumulus–oocyt-komplex.

Den tidiga tillväxten från primordial till tidig antral follikel pågår under flera månader och är i stor utsträckning gonadotropinoberoende, även om lokala tillväxtfaktorer reglerar utvecklingen. När follikeln blivit antral blir fortsatt överlevnad alltmer FSH-beroende. Varje cykel rekryteras en kohort antralfolliklar, men vanligen uppnår endast en dominans och ovulation.

Steroidogenes: två celler och två gonadotropiner

Ovariell östrogenproduktion beskrivs med modellen två celler–två gonadotropiner. LH binder till receptorer på tekaceller och stimulerar transport av kolesterol in i mitokondrien, där steroidogenesen inleds. Genom enzymsteg som inkluderar kolesterolspjälkning och CYP17A1 bildas framför allt androstenedion och testosteron. Tekacellerna saknar tillräcklig aromatasaktivitet för att själva producera större mängder östrogen.

Androgenerna diffunderar till granulosacellerna. FSH stimulerar granulosacellernas proliferation och inducerar aromatas, CYP19A1, som omvandlar androstenedion till estron och testosteron till estradiol. Estron kan vidare omvandlas till estradiol. Den växande follikelns estradiolproduktion är därför beroende av både LH-driven androgenproduktion i theca interna och FSH-driven aromatisering i granulosa.

Under dominant follikelutveckling förvärvar granulosacellerna LH-receptorer. Detta gör den mogna follikeln mottaglig för LH-toppen och möjliggör luteinisering efter ovulation. De luteiniserade granulosa- och tekacellerna bildar därefter corpus luteum, där progesteronproduktionen blir framträdande.

Inhibin B från granulosaceller ökar under follikelfasen och hämmar selektivt FSH. Inhibin A produceras framför allt av corpus luteum och bidrar till lutealfasens FSH-suppression. Activin stimulerar FSH-syntes och förstärker FSH-effekter lokalt, medan follistatin binder activin och begränsar dess aktivitet. Anti-Müllerskt hormon, AMH, produceras huvudsakligen av granulosa i preantrala och små antrala folliklar, dämpar primordial rekrytering och modifierar FSH-känsligheten. Serum-AMH används som markör för den växande follikelpoolen men mäter inte oocytkvalitet och kan inte ensamt förutsäga spontan fertilitet.

Follikelfasen och dominant follikelselektion

När corpus luteum tillbakabildas sjunker progesteron, estradiol och inhibin A. Den minskade negativa återkopplingen tillåter en intercyklisk FSH-stegring som stödjer en kohort små antralfolliklar. FSH stimulerar granulosa, aromatasaktivitet, follikelvätskeproduktion och estradiolsyntes. Menstruationen infaller därmed i tidig follikelfas; ovarial och uterin fas börjar inte vid separata tidpunkter.

När folliklarna växer ökar estradiol och inhibin B, vilket åter sänker FSH. Den follikel som har flest eller mest effektiva FSH-receptorer, bäst vaskulariserad theca och högst aromataskapacitet kan fortsätta växa trots den fallande FSH-koncentrationen. Den blir dominant, medan de övriga folliklarna förlorar gonadotropinstöd och går i atresi. Vid multifollikulär stimulering med exogent FSH kan flera folliklar passera denna selektionströskel, vilket förklarar risken för flerbörd och ovariellt hyperstimuleringssyndrom.

Den dominanta follikeln växer typiskt omkring 1–2 mm per dygn och är ofta cirka 18–24 mm i medeldiameter före ovulation, även om både normalvariation och mätvariation förekommer. Samtidigt ökar estradiolproduktionen kraftigt. Follikelfasens längd är den mest varierande delen av cykeln och förklarar huvuddelen av variationen i total cykellängd. En sen ovulation beror därför oftare på en förlängd follikelfas än på en ovanligt lång lutealfas.

Proliferationsfasen i endometrium och cervix

Menstruationen avlägsnar stratum functionale men lämnar stratum basale intakt. Under estradiolpåverkan regenereras ytepitelet från kvarvarande körtelstrukturer och basallager. Mitosaktiviteten ökar i både körtel- och stromaceller, endometriet förtjockas och körtlarna är initialt raka och smala. Spiralartärerna förlängs från basallagret in i det nybildade funktionella lagret.

Estradiol inducerar samtidigt progesteronreceptorer i endometriets epitel och stroma. Därmed förbereds vävnaden för den progesteronsignal som följer efter ovulation. Proliferation ensam skapar inte ett fullständigt receptivt endometrium; sekretorisk differentiering kräver progesteron från ett fungerande corpus luteum.

I cervix förändrar estradiol mucinernas organisation, vattenhalt och elektrolytsammansättning. Sekretet blir rikligt, klart, halt, tråddragande och mindre visköst. Mikroskopiskt kan torkat sekret uppvisa kristallisations- eller ”fern”-mönster. Förändringen skapar kanaler som underlättar spermiepassage genom cervix och bidrar till spermieöverlevnad.

Cervixsekret är en användbar men ospecifik fertilitetsmarkör. Vaginal infektion, cervicit, sädesvätska, lubrikationsmedel och sekret vid sexuell upphetsning kan feltolkas som fertilt sekret. Förekomst av karakteristiskt sekret talar för östrogenpåverkan men bevisar varken att LH-toppen har inträffat eller att follikeln faktiskt har rupturerat.

Preovulatorisk positiv återkoppling och ovulation

När den dominanta follikeln producerar ett ihållande högt estradiolpåslag växlar återkopplingen från negativ till positiv. Ett ofta använt fysiologiskt riktmärke är estradiol omkring minst 200 pg/mL, motsvarande cirka 734 pmol/L, under ungefär 36–50 timmar. Tröskeln är inte absolut, men den långvariga exponeringen ökar GnRH-driven LH-syntes och hypofysens känslighet.

Resultatet är en kraftig LH-topp och en mindre FSH-topp. FSH-toppen begränsas bland annat av inhibin. LH-signalen minskar den oocyt–granulosacellskoppling som upprätthållit meiosarresten, varvid oocyten återupptar meios I. Cumuluscellerna producerar en hyaluronanrik extracellulär matrix och expanderar runt oocyten.

LH stimulerar dessutom progesteronbildning, prostaglandinsyntes, proteolytiska enzymer och kärlförändringar i follikelväggen. Matrixmetalloproteinaser och andra proteaser försvagar kollagenstrukturen, samtidigt som intrafollikulärt tryck och lokal inflammation bidrar till ruptur vid follikelns stigma. Cumulus–oocyt-komplexet frisätts till peritonealhålan och kvarvarande follikelceller luteiniseras.

Ovulation sker vanligen cirka 34–36 timmar efter början av LH-stegringen eller omkring 10–12 timmar efter LH-toppens maximum. Tidpunkten är alltså kopplad till den individuella hormonsekvensen, inte regelmässigt till cykeldag 14. Vid en 35-dagarscykel kan en helt fysiologisk ovulation exempelvis inträffa betydligt senare än dag 14.

Fertilitet, tubartransport och implantation

Den ovulerade sekundära oocyten är vanligen befruktningsduglig i cirka 12–24 timmar. Spermier kan däremot överleva upp till omkring fem dygn i ett östrogenpåverkat, fertilt cervixsekret. Det fertila fönstret omfattar därför ungefär de fem dygnen före ovulation samt ovulationsdagen. Störst sannolikhet för konception föreligger vanligen under de sista dygnen före ovulation.

Efter follikelrupturen fångas cumulus–oocyt-komplexet upp av tubans fimbriae. Tubans cilier, kontraktioner i glatt muskulatur och lokala vätskeströmmar bidrar till transporten. Fertilisation sker vanligen i tubans ampulla, där spermien penetrerar cumulusskiktet och zona pellucida. Fusion mellan spermie och oocyt utlöser bland annat kortikalreaktionen, som motverkar polyspermi, och meios II fullbordas.

Zygoten genomgår klyvningsdelningar under transporten mot uterus. Transporten tar ungefär 3–5 dygn, och embryot utvecklas från morula till blastocyst. Implantation inleds vanligen cirka 6–10 dagar efter ovulation, när blastocysten apponerar och adhererar till ett receptivt sekretoriskt endometrium. Trofoblastens hCG upprätthåller därefter corpus luteum och förhindrar den luteolys som annars skulle ha utlöst menstruation.

Lutealfasen och det sekretoriska endometriet

Omedelbart efter ovulation fylls den kollapsade follikeln delvis med blod och bildar ett corpus hemorrhagicum. Granulosa- och tekaceller hypertrofierar, ackumulerar lipid och omvandlas till luteinceller. Det färdiga corpus luteum är rikt vaskulariserat och producerar progesteron, estradiol och inhibin A under fortsatt, pulsatilt LH-stöd.

Progesteron omvandlar det estradiolprimade endometriet från proliferativt till sekretoriskt. Körtlarna blir slingriga och utsöndrar glykogenrikt sekret; stromat utvecklar ödem och senare predecidualisering kring spiralartärerna. Artärerna blir mer spiraliserade och når längre ut i stratum functionale. Cervixsekretet blir samtidigt sparsamt och visköst, och myometriets retbarhet minskar.

Progesteronproduktionen når ofta sitt maximum 6–8 dagar efter ovulation, nära det förväntade implantationsfönstret. Lutealfasen varar typiskt 11–17 dagar, oftast 12–14 dagar, och är mer stabil än follikelfasen. Utan hCG-stimulering har corpus luteum en begränsad livslängd och omvandlas slutligen till corpus albicans.

Progesteron påverkar hypotalamisk temperaturreglering och höjer basaltemperaturen ungefär 0,2–0,5 °C. Temperaturstegringen kommer efter ovulation och kvarstår vanligen till strax före eller vid menstruationsstart. Om graviditet etableras räddar hCG corpus luteum, som fortsätter producera progesteron tills placentans steroidproduktion kan överta den avgörande endokrina funktionen.

Menstruationens vävnadsmekanismer och hemostas

När corpus luteum regredierar faller progesteron och estradiol snabbt. Progesteronbortfallet aktiverar inflammatoriska signalvägar i endometriet, med leukocytrekrytering, cytokiner och ökad cyklooxygenas-2-aktivitet. Prostaglandiner, särskilt vasokonstriktiva och kontraktionsstimulerande mediatorer, ökar i vävnaden.

Spiralartärerna genomgår episodisk vasokonstriktion, vilket orsakar fokal hypoxi i stratum functionale. Hypoxi och inflammatorisk signalering aktiverar matrixmetalloproteinaser som bryter ned extracellulär matrix och försvagar vävnadsarkitekturen. Funktionella lagret fragmenteras och avstöts, medan stratum basale med sina djupare kärl- och körtelstrukturer bevaras.

Myometriekontraktioner bidrar till att tömma blod och vävnadsfragment och kan ge dysmenorré. Menstruationsvätskan koagulerar vanligen inte i samma grad som venöst blod, eftersom plasmin och andra fibrinolytiska mekanismer bryter ned fibrin. Vid mycket kraftig blödning kan fibrinolysen överskridas, vilket gör att koagler ändå ses.

Hemostas uppnås genom lokal vasokonstriktion, trombocytaktivering och koagulation samt genom snabb reparation av endometrieytan. Re-epitelialiseringen startar redan under blödningen och kan fortgå även vid mycket låga estradiolnivåer. Därefter övertar estradiol den proliferativa återuppbyggnaden.

Riklig menstruationsblödning kan medföra järnbrist med eller utan anemi. Kliniskt är genomblödning, täta byten av mensskydd, nattliga byten, stora koagler och påverkan på vardagen ofta mer användbara än patientens volymskattning. NSAID minskar prostaglandinsyntesen och kan reducera både smärta och blödning, medan tranexamsyra hämmar fibrinolys och därmed minskar blodförlusten.

Hormonnivåer och laboratorietolkning under cykeln

FSH stiger lätt i övergången mellan luteal- och follikelfas och rekryterar antralfolliklar. Estradiol ökar med dominant follikelmognad, når en preovulatorisk topp och utlöser LH-toppen. Efter ovulation stiger progesteron kraftigt, medan corpus luteum också ger en andra, mindre estradiolstegring. Vid luteolys faller båda steroiderna.

Följande koncentrationer är representativa, inte universella referensintervall. Analysmetod, ålder, provtagningstid och laboratoriets kalibrering påverkar resultatet; lokala intervall ska alltid användas.

Omräkningen för estradiol är ungefär 1 pg/mL = 3,67 pmol/L och för progesteron 1 ng/mL = 3,18 nmol/L. Extremvärden och intervall överlappar mellan faserna. Ett isolerat estradiol-, LH- eller FSH-värde kan därför sällan fasbestämma cykeln med säkerhet.

Progesteron frisätts pulsatilt och kan variera betydligt inom några timmar. Ett serumvärde över cirka 3 ng/mL, motsvarande ungefär 9,5 nmol/L, talar för nyligen inträffad ovulation, men daterar den inte exakt. Ett enstaka värde kan inte tillförlitligt värdera hela lutealfasens progesteronexponering eller ensamt diagnostisera lutealfasinsufficiens. Om provtagning används bör den tidsbestämmas i förhållande till sannolik ovulation, vanligen omkring 6–8 dagar därefter, snarare än slentrianmässigt på ”dag 21”.

Cykellängd, normalvariation och livsfaser

Cykellängden mäts från den första dagen med tydlig menstruationsblödning till dagen före nästa menstruation. Medianen ligger omkring 28 dagar, men detta är inte en norm som varje individ ska följa. Ett ofta använt intervall för vuxna är 21–35 dagar, medan FIGO:s terminologi anger 24–38 dagar. Skillnaden beror på val av population och klassifikationssystem.

Den individuella variationen mellan cykler är vanligen högst omkring 7–9 dagar under de mest regelbundna reproduktiva åren. Follikelfasen står för den största variationen eftersom tiden till dominant follikelselektion och ovulation kan förändras. Lutealfasen är mer stabil genom corpus luteums begränsade funktionella livslängd.

Under de första åren efter menarche är hypotalamus–hypofys–ovarie-axeln ännu under mognad. Anovulation och oregelbundna cykler är därför vanligare. Regelbundenheten ökar vanligen därefter, för att åter minska under perimenopaus när ovarialreserven sjunker, follikelrekryteringen blir mer varierande och anovulatoriska cykler tilltar.

Låg energitillgänglighet, snabb viktminskning, ätstörning, intensiv fysisk träning, psykisk eller fysiologisk stress och systemisk sjukdom kan minska GnRH-pulsatiliteten och förlänga cykeln eller ge amenorré. Fetma och insulinresistens kan i stället bidra till hyperandrogenism och ovulationsstörning. En enstaka avvikande cykel är ofta ospecifik, men bestående förändringar kräver bedömning av bland annat graviditet, läkemedel, energiintag, prolaktin, tyreoideafunktion och ovarialfunktion.

Fasbestämning och ovulationsmarkörer

Ingen enkel hemmamarkör mäter ovulationens alla komponenter. Metoderna speglar antingen hormonell förberedelse, sannolik tidpunkt eller konsekvenserna efter ovulation. Kombination av flera markörer är säkrare än kalenderberäkning ensam.

Ett positivt urin-LH-test visar att en LH-stegring har detekterats men inte att oocyten säkert frisatts. Luteiniserad orupturerad follikel och anovulatoriska LH-stegringar kan förekomma. Seriellt ultraljud kan visa växande follikel, efterföljande kollaps, fri vätska och corpus luteum och är därför den mest direkta kliniska metoden, särskilt i fertilitetsutredning och stimulerade cykler.

Basaltemperatur kräver mätning direkt efter uppvaknande under jämförbara förhållanden. En bibehållen stegring på ungefär 0,2–0,5 °C stöder att progesteronfas har inträtt men identifierar det fertila fönstret först när huvuddelen av det passerat. Kalender- och appalgoritmer bygger ofta på tidigare cykellängd och blir opålitliga vid varierande eller anovulatoriska cykler. De ska inte användas som diagnostiskt bevis för ovulation.

Avvikande fysiologi och klinisk relevans

Vid anovulation sker ingen follikelruptur och inget fungerande corpus luteum bildas. Endometriet kan ändå stimuleras av varierande östrogenproduktion från växande folliklar. Utan en organiserad progesteronfas fortsätter proliferationen och vävnaden blir instabil, vilket kan ge oligomenorré, amenorré, oregelbundna genombrottsblödningar eller riklig och långdragen blödning. Kronisk östrogenstimulering utan adekvat gestagenpåverkan ökar risken för endometriehyperplasi, samtidigt som utebliven oocytfrisättning orsakar infertilitet.

Störningen kan lokaliseras till olika nivåer i axeln:

Funktionell hypotalamisk amenorré innebär att reproduktionsaxeln nedregleras när energitillgängligheten bedöms som otillräcklig. Långvarig hypoöstrogenism ger inte bara infertilitet utan även minskad benmassa. Vid PCOS är follikelpoolen ofta bevarad eller stor, men dominant follikelmognad störs av bland annat androgenöverskott, metabol dysfunktion och förändrad gonadotropinsignalering. Hyperprolaktinemi kan vara fysiologisk, läkemedelsutlöst eller bero på hypofysär sjukdom.

Begreppet lutealfasinsufficiens avser otillräcklig progesteronproduktion eller otillräcklig endometrieeffekt efter ovulation, men diagnosen är omstridd. Korta lutealfaser kan förekomma sporadiskt även hos fertila personer. Progesteronets pulsatila sekretion gör ett enstaka serumprov svårtolkat, och histologisk datering med endometriebiopsi har otillräcklig reproducerbarhet. Ett avvikande resultat bör därför leda till sökande efter bakomliggande follikel-, tyreoidea-, prolaktin- eller energibalansrubbning snarare än till en isolerad diagnos.

Dysmenorré orsakas huvudsakligen av prostaglandinmedierad myometriekontraktion, vasokonstriktion och ischemi. Uttalad eller nytillkommen smärta, särskilt tillsammans med dyspareuni eller infertilitet, bör väcka misstanke om sekundär orsak såsom endometrios eller adenomyos. NSAID hämmar cyklooxygenas och är mekanistiskt riktad behandling; hormonell ovulations- och endometriesuppression minskar ofta både prostaglandinproduktion och blödning.

PMS och PMDS kännetecknas av återkommande symtom under lutealfasen med förbättring kort efter menstruationsstart. PMDS innebär uttalade affektiva symtom och funktionsnedsättning och bör verifieras med prospektiv daglig symtomregistrering under minst två cykler. Hormonvariation kan också modifiera andra sjukdomar, exempelvis migrän, epilepsi och vissa stämningssyndrom. Katamenial symtomvariation förutsätter ett reproducerbart tidsmässigt samband och bör inte antas utifrån enstaka episoder.

Hormonella preventivmedel ändrar eller ersätter den fysiologiska cykeln. Kombinerade metoder ger negativ återkoppling som hämmar follikelutveckling och framför allt LH-toppen, medan gestagenmetoder i varierande grad hämmar ovulation. Gestagen gör cervixsekretet mer visköst och endometriet tunt; vissa metoder verkar främst genom dessa effekter även när ovulation ibland kvarstår. Blödning under hormonfritt intervall är en hormoninducerad bortfallsblödning, inte en spontan menstruation efter en normal ovulatorisk lutealfas.

Källor

• Menstrual cycle
• Menstruationscykeln
• Category:Menstrual cycle
• Menstrual cycle
• Bild: File:Menstrual Cycle bottom.png — CFCF, CC BY-SA 3.0
• Bild: File:Hormones estradiol, progesterone, LH and FSH during menstrual cycle es.svg — User:Mikael Häggström, CC0