Lungornas reglering av syra-basbalansen

Lungorna reglerar extracellulärt pH inom sekunder till timmar genom att anpassa den alveolära ventilationen och därmed arteriellt koldioxidtryck, PaCO₂. Den respiratoriska regleringen är central vid kompensation av metabola syra–basrubbningar men begränsas av gasutbyte, andningsmekanik, neural kontroll och kravet på bibehållen oxygenation.

Syra–basregleringens respiratoriska komponent

Lungornas syra–basfunktion består i att eliminera eller behålla koldioxid, CO₂, som är kroppens flyktiga syrakomponent. CO₂ bildas kontinuerligt vid aerob metabolism och står i snabb jämvikt med kolsyra, vätejoner och bikarbonat. Ökad alveolär ventilation sänker PaCO₂ och verkar alkaliserande, medan minskad alveolär ventilation höjer PaCO₂ och verkar acidifierande. Lungorna utsöndrar däremot inte de icke-flyktiga syror som uppkommer exempelvis vid proteinmetabolism, ketoacidos eller laktatansamling; den långsiktiga nettoutsöndringen av sådana syror är renal.

Det är viktigt att skilja ett uppmätt tillstånd från den process som orsakar det. Acidemi betyder att arteriellt pH är lägre än normalområdet och alkalemi att pH är högre. Acidos är en process som, isolerad, sänker pH; alkalos är en process som, isolerad, höjer pH. En patient kan därför ha samtidig metabol acidos och respiratorisk alkalos men ett nästan normalt pH. Processerna kan förstärka eller motverka varandra.

Standardbikarbonat avser den beräknade bikarbonatkoncentrationen efter standardisering till PaCO₂ 40 mmHg och används för att uppskatta den icke-respiratoriska komponenten. Aktuellt bikarbonat är däremot beroende av både metabol status och aktuell PaCO₂. Vid en enkel syra–basrubbning förskjuter fysiologisk kompensation pH mot normalområdet men inte förbi det. Om en patient med primär acidos har alkalemi, eller en patient med primär alkalos har acidemi, föreligger därför minst två primära processer.

Bikarbonat–CO₂-systemet som öppen buffert

Bikarbonatbufferten bygger på den reversibla reaktionskedjan:

CO₂ + H₂O ⇌ H₂CO₃ ⇌ H⁺ + HCO₃⁻

Hydreringen av CO₂ till kolsyra är relativt långsam utan enzym men accelereras kraftigt av karbanhydras, framför allt i erytrocyter, njurtubulusceller och flera andra vävnader. Kolsyra dissocierar därefter till H⁺ och HCO₃⁻. När en icke-flyktig syra tillförs binds en del av dess H⁺ av bikarbonat; jämvikten förskjuts mot CO₂ och H₂O, och det bildade CO₂ kan ventileras ut.

Systemet är en öppen buffert eftersom syrakomponenten kan lämna kroppen som gas. I en sluten buffert ansamlas både den svaga syran och dess konjugerade bas, vilket snabbt begränsar kapaciteten. I bikarbonatsystemet kan lungorna fortlöpande sänka CO₂-koncentrationen, medan njurarna reglerar bikarbonatförrådet. Kombinationen av snabb kemisk jämvikt, stor total CO₂-omsättning och separat pulmonell respektive renal kontroll gör systemet kapacitetsstarkt trots att dess pKa inte ligger exakt vid fysiologiskt pH.

Henderson–Hasselbalch-ekvationen för arteriellt blod är:

[ \mathrm{pH}=6,1+\log_{10}\left(\frac{[\mathrm{HCO_3^-}]}{0,030\times \mathrm{PaCO_2}}\right) ]

Här anges HCO₃⁻ i mmol/L och PaCO₂ i mmHg. Faktorn 0,030 är CO₂:s löslighetskoefficient i plasma vid 37 °C, så produkten motsvarar koncentrationen av löst CO₂. Vid HCO₃⁻ 24 mmol/L och PaCO₂ 40 mmHg blir nämnaren 1,2 mmol/L. Kvoten mellan bas och syra blir då 24/1,2 = 20, och pH blir 6,1 + log₁₀(20), det vill säga omkring 7,40.

Ekvationen visar varför pH bestäms av en kvot, inte av bikarbonat eller PaCO₂ var för sig. Om både HCO₃⁻ och PaCO₂ fördubblas förblir kvoten principiellt oförändrad. Det kan därför finnas betydande avvikelser i båda parametrarna trots ett nära normalt pH, exempelvis vid kronisk respiratorisk acidos med renal bikarbonatretention.

Metabol CO₂-produktion och transport till lungan

CO₂ bildas huvudsakligen i mitokondrierna vid oxidativ metabolism. Gasen diffunderar längs sin partialtrycksgradient från celler till interstitium, vidare till kapillärplasma och erytrocyter. I blandvenöst blod transporteras CO₂ i flera former; proportionerna varierar med mätdefinition, oxygenation, PaCO₂ och fysiologiskt tillstånd.

I vävnadskapillären diffunderar CO₂ in i erytrocyten. Karbanhydras katalyserar bildningen av H₂CO₃, som dissocierar till H⁺ och HCO₃⁻. De bildade protonerna binds huvudsakligen av hemoglobin, särskilt deoxygenerat hemoglobin. Bikarbonat transporteras därefter ut ur erytrocyten i utbyte mot klorid via anjonbytaren AE1. Detta kloridskifte, även kallat Hamburgerfenomenet, bevarar elektroneutraliteten och gör att en stor mängd metabolt CO₂ kan transporteras i plasma som bikarbonat utan motsvarande ansamling av fria protoner.

En mindre del CO₂ reagerar direkt med terminala aminogrupper i proteiner, framför allt hemoglobin, och bildar karbaminoföreningar. Reaktionen är inte samma sak som bindning till hemets järn. Deoxygenerat hemoglobin binder både CO₂ och H⁺ bättre än oxygenerat hemoglobin. Detta är grunden för Haldaneeffekten: när hemoglobin avger O₂ i vävnaden ökar blodets kapacitet att ta upp CO₂ och protoner; när hemoglobin syresätts i lungan minskar denna kapacitet, vilket främjar CO₂-frisättning.

Bohreffekten beskriver den motsatta funktionella kopplingen: ökat CO₂ och sänkt pH minskar hemoglobinets affinitet för O₂ och förskjuter oxyhemoglobinets dissociationskurva åt höger. Därmed underlättas syreavgivning i metaboliskt aktiva, sura vävnader. I lungkapillären sker processerna baklänges: O₂ binder hemoglobin, H⁺ frigörs, klorid lämnar erytrocyten när HCO₃⁻ tas upp, och H⁺ + HCO₃⁻ omvandlas via kolsyra till CO₂ och H₂O. CO₂ diffunderar därefter till alveolen och utandas.

Alveolär ventilation bestämmer PaCO₂

Vid stabilt tillstånd bestäms PaCO₂ i huvudsak av förhållandet mellan metabol CO₂-produktion och effektiv alveolär ventilation:

[ \mathrm{PaCO_2}\approx 863\times\frac{\dot V\mathrm{CO_2}}{\dot V_A} ]

Formeln gäller när både CO₂-produktionen, (\dot V\mathrm{CO_2}), och alveolär ventilation, (\dot V_A), anges i ml/min med sedvanliga standardiseringar. Konstanten 863 anpassar enheterna. Om metabolismen är oförändrad medför en halvering av alveolär ventilation ungefär en fördubbling av PaCO₂. Omvänt krävs ungefär fördubblad alveolär ventilation för att halvera PaCO₂.

Minutventilationen är tidalvolym multiplicerad med andningsfrekvens, men hela tidalvolymen deltar inte i gasutbytet. Effektiv alveolär ventilation kan förenklat uttryckas:

[ \dot V_A=(V_T-V_D)\times f ]

där (V_T) är tidalvolym, (V_D) dead space per andetag och (f) andningsfrekvens. Om tidalvolymen är 500 ml, dead space 150 ml och frekvensen 12/min blir alveolär ventilation cirka 4 200 ml/min. Vid tidalvolym 250 ml och frekvens 24/min är minutventilationen fortfarande 6 L/min, men alveolär ventilation endast cirka 2 400 ml/min. Snabb ytlig andning kan således ge hyperkapni trots hög andningsfrekvens.

Anatomiskt dead space utgörs av konduktiva luftvägar utan alveolärt gasutbyte. Fysiologiskt dead space omfattar dessutom ventilerade alveoler med liten eller ingen perfusion. Det ökar exempelvis vid lungemboli, uttalad emfysemutveckling, låg hjärtminutvolym och överdistension under mekanisk ventilation. V/Q-störning och återandning av CO₂ kan också höja PaCO₂. Vid svår lungsjukdom kan minutventilationen därför vara hög samtidigt som den effektiva CO₂-eliminationen är otillräcklig.

Kemoreceptorer och respiratorisk återkoppling

Centrala kemoreceptiva neuron finns framför allt ventralt i medulla, bland annat i anslutning till retrotrapezoidala områden. CO₂ passerar snabbt blod–hjärnbarriären, medan H⁺ och HCO₃⁻ passerar betydligt långsammare. I likvor hydreras CO₂ och bildar H⁺, vilket sänker likvor-pH. Eftersom likvor har mindre icke-bikarbonatbuffring än blod ger förändrad CO₂ en tydlig pH-signal som påverkar ventilationsdriften.

Perifera kemoreceptorer finns i karotiskropparna och aortakropparna. De registrerar arteriellt pH, PaCO₂ och PaO₂ och reagerar snabbare än de centrala receptorerna. Karotiskropparnas afferens löper via n. glossopharyngeus och aortakropparnas via n. vagus till hjärnstammens respiratoriska nätverk. Den hypoxiska ventilationsstimuleringen blir särskilt uttalad när PaO₂ understiger cirka 8 kPa, motsvarande 60 mmHg.

Signalerna integreras i medulla och pons, där rytm, inspiratorisk tid och andningsdjup formas. Motoriskt utflöde aktiverar diafragma via n. phrenicus samt interkostal och accessorisk andningsmuskulatur. Ökat PaCO₂ eller sänkt pH höjer vanligen både tidalvolym och frekvens. Vid långvarig hyperkapni ökar likvorens bikarbonathalt gradvis, vilket återställer likvor-pH och dämpar den centrala kemoreceptorsignalen. Ventilationen kan då bli mer beroende av perifera stimuli, men uttrycket ”hypoxisk drive” får inte användas som skäl att undanhålla nödvändig oxygenbehandling; oxygen ska titreras och ventilationen övervakas.

Tidsförlopp, förstärkning och fysiologiska gränser

Kemiska buffertreaktioner börjar omedelbart. Ventilationssvaret på förändrat PaCO₂, pH eller PaO₂ initieras inom sekunder till minuter och ger en betydande effekt redan tidigt. Vid en metabol rubbning utvecklas huvuddelen av den respiratoriska kompensationen under de följande timmarna och ligger ofta nära sitt maximum efter 12–24 timmar. Renal anpassning kräver däremot vanligen flera dygn.

Det respiratoriska svaret begränsas av maximal möjlig minut- och alveolär ventilation, luftvägsmotstånd, lung- och thoraxcompliance samt andningsmusklernas uthållighet. Kraftigt ökat andningsarbete kan först upprätthålla låg PaCO₂ men senare följas av muskeltrötthet, fallande alveolär ventilation och snabbt stigande PaCO₂. Obstruktiv lungsjukdom, neuromuskulär svaghet, thoraxdeformitet och högt fysiologiskt dead space minskar reservkapaciteten.

Vid metabol alkalos begränsas hypoventilationen av tilltagande hypoxemi. Vid svår metabol acidos begränsas hyperventilationen av mekanisk kapacitet och energikostnad; PaCO₂ kan sällan sänkas under cirka 10–15 mmHg. Ett ”normalt” PaCO₂ kan därför vara allvarligt patologiskt hos en patient med mycket lågt HCO₃⁻, eftersom adekvat kompensation i det läget skulle kräva uttalad hypokapni.

Respiratorisk kompensation vid metabol acidos

Vid metabol acidos sjunker HCO₃⁻ genom tillförsel eller produktion av syra, bikarbonatförlust eller nedsatt renal syrautsöndring. Den minskade bikarbonat–CO₂-kvoten sänker pH. Perifera kemoreceptorer aktiveras direkt av acidemin, och stigande CO₂ i centrala kompartment förstärker ventilationssvaret. Tidalvolymen ökar vanligen först, därefter även frekvensen.

Den ökade alveolära ventilationen sänker PaCO₂. Därmed minskar koncentrationen av löst CO₂ och kolsyra, vilket höjer kvoten HCO₃⁻/CO₂ och för pH mot normalområdet. Vid uttalad acidos kan patienten utveckla djup, ansträngd och ofta snabb andning, så kallad Kussmaulandning. Mönstret är klassiskt vid ketoacidos men kan ses vid flera former av svår metabol acidos.

Förväntad kompensation skattas med Winters formel:

[ \mathrm{Förväntad\ PaCO_2}=1,5\times[\mathrm{HCO_3^-}]+8\pm2\ \mathrm{mmHg} ]

En kompletterande tumregel är att PaCO₂ minskar med cirka 1,2 mmHg för varje 1 mmol/L som HCO₃⁻ sjunker från omkring 24 mmol/L. Vid HCO₃⁻ 14 mmol/L ger Winters formel ett förväntat PaCO₂ på cirka 29 ± 2 mmHg. Ett högre uppmätt värde talar för samtidig respiratorisk acidos eller ventilatorisk svikt; ett lägre värde talar för samtidig primär respiratorisk alkalos.

Respiratorisk kompensation vid metabol alkalos

Vid metabol alkalos är HCO₃⁻ förhöjt i förhållande till PaCO₂. Alkalemin hämmar kemoreceptorernas ventilationsdrift, varpå alveolär ventilation minskar och PaCO₂ stiger. Det ökade CO₂-innehållet ger mer kolsyra och H⁺ och för pH nedåt mot normalområdet.

Svaret är mindre robust och mindre förutsägbart än hyperventilationen vid metabol acidos. Hypoventilation sänker även alveolärt och arteriellt syrgastryck, vilket aktiverar perifera kemoreceptorer och motverkar ytterligare CO₂-retention. Betydande hyperkapni bör därför inte automatiskt tillskrivas kompensation, särskilt inte vid samtidig lungsjukdom, neuromuskulär svikt eller läkemedelspåverkan.

En användbar skattning är:

[ \mathrm{Förväntad\ PaCO_2}\approx40+0,7\times([\mathrm{HCO_3^-}]-24)\ \mathrm{mmHg} ]

Toleransen anges vanligen till ungefär ±2–5 mmHg. Vid HCO₃⁻ 34 mmol/L förväntas PaCO₂ omkring 47 mmHg. Högre PaCO₂ kan indikera samtidig respiratorisk acidos, exempelvis vid opioider, obesitashypoventilation eller KOL. Lägre PaCO₂ kan bero på respiratorisk alkalos utlöst av smärta, sepsis, hypoxemi eller annan central ventilationsstimulering.

Primära respiratoriska rubbningar och renal motreglering

Respiratorisk acidos definieras av en primär PaCO₂-stegring till följd av otillräcklig effektiv alveolär ventilation. Respiratorisk alkalos innebär ett primärt PaCO₂-fall orsakat av alveolär hyperventilation. Den initiala pH-förändringen buffras omedelbart av hemoglobin, proteiner och andra icke-bikarbonatbuffertar, men den mer omfattande kompensationen är renal.

Vid ihållande hyperkapni ökar njurarna H⁺-sekretion, ammoniagenes och nybildning samt retention av HCO₃⁻. Vid hypokapni minskar H⁺-sekretion och bikarbonatreabsorption, vilket ger bikarbonaturi och lägre plasma-HCO₃⁻. Full renal anpassning kräver vanligen 2–5 dygn, varför samma PaCO₂ kan ge olika pH beroende på om rubbningen är akut eller kronisk.

Om HCO₃⁻ avviker mer än väntat finns sannolikt en samtidig metabol process. Exempelvis talar oväntat lågt HCO₃⁻ vid kronisk hyperkapni för samtidig metabol acidos. Ett oväntat högt HCO₃⁻ vid hypokapni talar för samtidig metabol alkalos. Mellanformer ses när en akut försämring läggs ovanpå en kronisk respiratorisk rubbning.

Orsaker till otillräcklig eller överdriven CO₂-elimination

Hyperkapni uppkommer när CO₂-produktionen överstiger den effektiva alveolära eliminationen. Mekanismen kan vara sänkt central andningsdrift, nedsatt neuromuskulär kraft, mekanisk belastning, luftvägsobstruktion eller ineffektiv ventilation på grund av dead space och svår V/Q-störning.

Respiratorisk alkalos orsakas av alveolär hyperventilation, det vill säga ventilation som är större än vad aktuell CO₂-produktion kräver. Hypoxiska stimuli förekommer vid lungemboli, pneumoni, lungödem och vistelse på hög höjd. Inflammatorisk eller central stimulering ses vid sepsis, feber, smärta, ångest och CNS-skada. Graviditet ger progesteronmedierad stimulering, leversvikt kan öka central ventilationsdrift och tidig salicylatintoxikation stimulerar andningscentrum direkt.

Hög minutventilation är inte alltid hyperventilation i syra–bashänseende. Under fysisk aktivitet eller feber kan ventilationen öka i proportion till CO₂-produktionen, så att PaCO₂ förblir normal. Termen hyperventilation bör reserveras för ventilation som sänker PaCO₂ under den nivå som motsvarar metabolismen. En takypnoisk patient kan samtidigt vara hyperkapnisk om andetagen är ytliga eller dead space stort.

Fysiologisk variation och särskilda tillstånd

Under dynamiskt muskelarbete ökar både syreförbrukning och CO₂-produktion. Ventilationen stiger normalt proportionellt genom central motorisk signalering, proprioceptiv stimulering och kemisk återkoppling. PaCO₂ förblir därför nära normal vid måttlig aktivitet. Vid mycket hög belastning kan laktatbildning och metabol acidos ge ytterligare ventilationsökning och ett fall i PaCO₂.

Under sömn minskar ventilationsdriften och responsen på CO₂ och hypoxi. PaCO₂ kan stiga något, särskilt under REM-sömn. Förändringen blir större vid obstruktiv sömnapné, obesitashypoventilation, neuromuskulär sjukdom eller avancerad lungsjukdom. Äldre personer har ofta mindre ventilatorisk reserv, men ålder ensam orsakar inte uttalad kronisk hyperkapni.

Graviditet medför progesteronstimulerad kronisk hyperventilation, lätt sänkt PaCO₂ och renal utsöndring av bikarbonat. På hög höjd utlöser lågt inspiratoriskt syrgastryck hypoxisk hyperventilation och respiratorisk alkalos. Under acklimatisering minskar njurarna bikarbonatreabsorptionen, vilket motverkar alkalemin och tillåter fortsatt hög ventilation.

Feber ökar ofta metabolism och CO₂-produktion men kan samtidigt stimulera ventilation oproportionerligt och ge hypokapni. Hypotermi minskar metabolism och CO₂-produktion. Blodgasinstrument rapporterar vanligen värden standardiserade till 37 °C; temperaturkorrigerade värden måste därför tolkas utifrån kliniskt sammanhang och använd strategi. Nutrition, tyreoideafunktion, kramper och agitation påverkar också metabol CO₂-produktion och därmed ventilationsbehovet.

Blodgasanalys och diagnostik av blandade rubbningar

Blodgasen bör tolkas i en bestämd ordning. Börja med pH och avgör om acidemi, alkalemi eller ett nära normalt pH föreligger. Bedöm därefter om PaCO₂ förändras i acidifierande riktning, det vill säga är förhöjt, eller alkaliserande riktning, det vill säga är sänkt. Jämför slutligen HCO₃⁻ och base excess med pH och PaCO₂ för att identifiera den metabola komponenten.

En praktisk arbetsgång är:

1. Bedöm pH.
2. Identifiera den parameter som bäst förklarar pH-riktningen.
3. Avgör om primärprocessen är metabol eller respiratorisk.
4. Beräkna förväntad kompensation med Winters formel eller reglerna för metabol alkalos respektive akuta och kroniska respiratoriska rubbningar.
5. Jämför förväntat och uppmätt värde.
6. Sök en andra eller tredje process om kompensationen avviker.

Ett nära normalt pH utesluter inte allvarlig rubbning. Kombinationen PaCO₂ 60 mmHg och HCO₃⁻ 36 mmol/L kan exempelvis ge ett mindre avvikande pH men representera kronisk respiratorisk acidos med renal kompensation, eventuellt dessutom metabol alkalos. Fysiologisk kompensation skapar inte alkalemi vid en enkel acidos och inte acidemi vid en enkel alkalos.

Vid metabol acidos beräknas anjongap vanligen som:

[ \mathrm{AG}=[\mathrm{Na^+}]-([\mathrm{Cl^-}]+[\mathrm{HCO_3^-}]) ]

Ett vanligt referensintervall utan kalium är cirka 8–12 mmol/L, men det lokala laboratoriets metod ska användas. Albumin är en viktig omätt anjon; hypoalbuminemi kan därför dölja ett förhöjt anjongap. En använd korrigering är att addera cirka 2,5 mmol/L för varje 1 g/dL som albumin ligger under 4 g/dL. Deltaanalys, där ökningen av anjongap jämförs med minskningen av HCO₃⁻, kan påvisa samtidig metabol alkalos eller hyperkloremisk metabol acidos.

Provtagning, felkällor och ventilatoriska konsekvenser

Arteriell blodgas ger direkt information om pH, PaCO₂ och PaO₂. Venös blodgas är ofta tillräcklig för en första bedömning av pH och den metabola komponenten hos cirkulatoriskt stabila patienter, men värdena är inte utbytbara. Venöst pH är vanligen omkring 0,02–0,04 lägre än arteriellt och PvCO₂ cirka 4–8 mmHg högre. Skillnaden kan vara större vid chock och regional hypoperfusion. Venöst prov kan inte användas för bedömning av arteriell oxygenation.

Preanalytiska fel kan ge kliniskt betydelsefulla avvikelser. Luftbubblor driver blodets gastryck mot omgivningsluftens och kan sänka ett högt PCO₂ samt förändra PO₂. Fördröjd analys tillåter fortsatt cellulär metabolism, vilket förbrukar O₂, bildar CO₂ och sänker pH; effekten förstärks vid kraftig leukocytos eller trombocytos. För mycket flytande heparin späder provet och kan påverka elektrolyter och beräknade variabler. Provtagning efter smärta, oro eller tillfällig hyperventilation kan ge en övergående respiratorisk alkalos som inte motsvarar patientens basala tillstånd.

Blodgasinstrument analyserar normalt provet vid 37 °C. Vid uttalad hypo- eller hypertermi måste det framgå om rapporterade värden är temperaturkorrigerade. Resultatet ska dessutom relateras till syrgastillförsel, ventilatorinställningar, kroppsläge och tid sedan senaste förändring; PaCO₂ efter en nyligen ändrad ventilatorinställning behöver inte representera full jämvikt.

Vid mekanisk ventilation kan PaCO₂ sänkas genom ökad effektiv minutventilation: större tidalvolym, högre frekvens eller minskat apparatrelaterat dead space. Åtgärderna måste vägas mot riskerna för volutrauma, barotrauma, dynamisk hyperinflation och auto-PEEP. Vid obstruktiv lungsjukdom kan hög frekvens förkorta exspirationen och paradoxalt försämra ventilationen. Hos vissa patienter accepteras därför permissiv hyperkapni för att begränsa ventilatorinducerad lungskada, förutsatt att kontraindikationer och pH beaktas.

Kronisk hyperkapni ska inte alltid normaliseras snabbt. Njurarna har då höjt HCO₃⁻, och en abrupt sänkning av PaCO₂ kan lämna kvar den renala bikarbonatretentionen och orsaka posthyperkapnisk metabol alkalos. Alkalemin kan minska cerebral perfusion, ge elektrolytrubbningar och försvåra avvänjning från ventilator. Ventilatorbehandling bör därför inriktas på kliniskt rimligt pH och säker ventilation, med hänsyn till patientens sannolika kroniska PaCO₂.

Källor

• Acid–base homeostasis
• Fysiologiskt pH
• Acid–base homeostasis
• Bild: File:Acid-base nomogram.svg — Huckfinne, Public domain