Motströmsmekanismen och urinens koncentrering

Njurens koncentrationsapparat kan variera urinosmolaliteten från cirka 40–60 till omkring 1 200 mOsm/kg genom samverkan mellan motströmsmultiplikation i Henles slynga, ureaåtercirkulation, gradientbevarande utbyte i vasa recta och vasopressinreglerad vattenpermeabilitet i samlingsrören. Störning i någon av dessa komponenter påverkar vattenbalans, urinvolym och risken för dysnatremi.

Grundprinciper och terminologi

Motströmsflöde innebär att två vätskeströmmar löper nära varandra i motsatta riktningar. Därmed möter vätska vid varje nivå en motriktad ström med något annorlunda sammansättning. Till skillnad från parallellt flöde, där strömmarna snabbt närmar sig jämvikt och den lokala drivkraften avtar, kan motströmsarrangemanget upprätthålla en koncentrations- eller temperaturgradient längs nästan hela kontaktytan.

I njuren måste tre närbesläktade men funktionellt skilda processer hållas isär:

• Motströmsmultiplikation i Henles slynga skapar den corticopapillära osmolalitetsgradienten.
• Motströmsutbyte i vasa recta bevarar gradienten genom passivt utbyte av vatten, NaCl och urea.
• Vasopressinberoende osmotisk equilibration i samlingsrören utnyttjar gradienten för att återresorbera vatten och koncentrera sluturinen.

Den primära tvärgående skillnaden, den så kallade single effect, uppkommer främst genom NaCl-reabsorption från tjocka uppåtgående slyngbenet. Den lokala skillnaden mellan tubulusvätska och interstitium kan vara omkring 200 mOsm/kg. Genom kontinuerligt tubulusflöde och upprepad återetablering av denna skillnad förskjuts effekten längs slyngans längd. Resultatet är en betydligt större axial gradient, från omkring 300 mOsm/kg i cortex till uppemot 1 200 mOsm/kg vid papillen under maximal antidiures.

Anatomisk organisation av koncentrationsapparaten

Den corticomedullära gradienten förutsätter nefron med olika slynglängd. Kortikala nefron utgör majoriteten och har glomeruli i yttre cortex samt relativt korta Henles slyngor, vanligen med vändpunkt i yttre medulla. Juxtamedullära nefron har glomeruli nära corticomedullära gränsen och långa slyngor som når djupt ned i inre medulla, ibland till papillen. De långa slyngorna är särskilt viktiga för att etablera den djupa medullära gradienten.

Yttre medulla innehåller tunna nedåtgående slyngsegment, tjocka uppåtgående slyngben och samlingsrör. Inre medulla saknar tjocka uppåtgående segment och domineras av tunna slyngben, inre medullära samlingsrör och vasa recta. Samlingsrören löper från cortex mot papillen genom successivt mer hyperosmotiskt interstitium. De skapar inte ensamma gradienten, men deras genomsläpplighet avgör om gradienten kan användas för vattenreabsorption.

De efferenta arteriolerna från juxtamedullära glomeruli bildar vasa recta, långsträckta kapillärer med hårnålsform. Kärlen löper parallellt med slyngor och samlingsrör, delvis organiserade i medullära kärlknippen. Den täta geometriska kopplingen förkortar diffusionsavståndet och möjliggör lokalt vatten- och solututbyte.

Maximal koncentrationsförmåga kräver således långa slyngor, låg medullär perfusion och bevarad medullär arkitektur. Blodflödet måste vara tillräckligt för syre- och substrattillförsel men lågt nog för att inte föra bort NaCl och urea. Den låga perfusionen gör samtidigt medulla känslig för hypoxi, särskilt i yttre medulla där tjocka uppåtgående slyngben har hög energikrävande transportaktivitet.

Segmentens transportegenskaper

Tubulussegmentens olika permeabilitet för vatten och osmoler är grundläggande för mekanismen. Om båda slyngbenen hade samma transportegenskaper skulle någon stabil tvärgående skillnad inte kunna bildas.

Det tjocka uppåtgående slyngbenets apikala NKCC2 transporterar en Na⁺-, en K⁺- och två Cl⁻-joner från lumen till cellen. K⁺ återcirkuleras till lumen via ROMK, vilket både underhåller NKCC2 och skapar en lumenpositiv potential som främjar paracellulär reabsorption av bland annat Ca²⁺ och Mg²⁺. Cl⁻ lämnar cellen basolateralt huvudsakligen genom ClC-K-kanaler, där ClC-Kb fungerar tillsammans med subenheten barttin. Na⁺ extruderas av basolateralt Na⁺/K⁺-ATPas.

Det tunna nedåtgående benets höga AQP1-uttryck medför snabb vattenequilibration mot interstitiet. Uppåtgående segment saknar däremot funktionellt betydelsefull vattenpermeabilitet. Kombinationen av solutreabsorption och kvarhållande av vatten gör tjocka uppåtgående slyngbenet till ett spädande segment. Tidiga distala tubuli fortsätter NaCl-reabsorption utan motsvarande vattenflöde, medan sena distala nefronet och samlingsrören blir vattenpermeabla först när vasopressin stimulerar AQP2.

Motströmsmultiplikation steg för steg

Processen börjar med att ungefär isoosmotisk vätska, nära 300 mOsm/kg, når Henles slynga från proximala tubuli. I tjocka uppåtgående slyngbenet transporteras NaCl till interstitiet medan vatten blir kvar i lumen. Därigenom stiger interstitiell osmolalitet samtidigt som vätskan i det uppåtgående benet späds. Detta är den lokala single effect.

Det hyperosmotiska interstitiet driver därefter vatten ur det intilliggande tunna nedåtgående slyngbenet. Vatten lämnar genom AQP1 och förs bort av vasa recta, medan tubulusvätskans NaCl- och ureahalt stiger. Vid en given medullär nivå närmar sig vätskan i det nedåtgående benet interstitiets osmolalitet, men det uppåtgående benet förblir relativt hypoosmotiskt eftersom NaCl avlägsnas utan vatten.

Kontinuerligt flöde tillför ny vätska nära 300 mOsm/kg upptill. Redan koncentrerad vätska skjuts mot slyngspetsen, och vätskan i det uppåtgående benet förflyttas mot cortex. NaCl-transporten återetablerar därefter den tvärgående skillnaden på varje nivå. När sekvensen upprepas många gånger omvandlas den begränsade lokala skillnaden till en stor längsgående gradient.

Vätskan är därför mest koncentrerad vid slyngans vändpunkt. På vägen upp diffunderar NaCl passivt ur tunna uppåtgående segment och transporteras aktivt ur tjocka uppåtgående segment. När vätskan lämnar uppåtgående slyngbenet och når distala nefronet är dess osmolalitet ofta omkring 80–150 mOsm/kg, det vill säga klart lägre än plasmaosmolaliteten.

Den corticomedullära osmolalitetsgradienten

Osmolaliteten i cortex ligger normalt nära plasma, ungefär 285–295 mOsm/kg. Den ökar genom yttre medulla och kan där uppgå till cirka 600–900 mOsm/kg. Under maximal antidiures hos en yngre vuxen kan osmolaliteten vid papillen nå omkring 1 200 mOsm/kg. Gradientens exakta storlek varierar över tid och mellan individer.

NaCl är särskilt viktigt i yttre medulla, där tjocka uppåtgående slyngben aktivt reabsorberar salt. I inre medulla utgör urea en större andel av osmolaliteten. Vid antidiures kan NaCl och urea tillsammans skapa en interstitiell miljö som är omkring fyra gånger mer koncentrerad än plasma. Alla osmoler bidrar till total osmolalitet, men deras fördelning mellan olika medullära nivåer är inte homogen.

Gradienten påverkas av hydreringsgrad, vasopressinnivå, tubulusflöde, protein- och saltintag, medullärt blodflöde samt antalet fungerande nefron. Den maximala urinkoncentrationen varierar också mellan arter, huvudsakligen beroende på relativ medullär tjocklek och slyngornas längd. Arter anpassade till torra miljöer kan ha betydligt större koncentrationsförmåga än människa.

En enkel passiv modell förklarar inte fullständigt hur den humana inre medullans gradient etableras. Den yttre medullans aktiva NaCl-transport är väl karakteriserad, men samspelet mellan tunna slyngsegment, urea, lokala flöden och medullär mikrocirkulation i inre medulla är mer komplext. Gradienten bör därför betraktas som resultatet av en integrerad dynamisk process, inte som en statisk saltkoncentration.

Ureaåtercirkulation och inre medullas osmoler

Urea bildas vid kväveomsättning och filtreras fritt i glomeruli. En betydande del återresorberas passivt i proximala tubuli när vatten och andra lösta ämnen reabsorberas. Senare kan urea åter tillföras tubulusvätskan genom sekretion till tunna slyngsegment, vilket innebär att mängden urea i slyngan inte enbart bestäms av det som återstår efter proximal reabsorption.

Under antidiures blir inre medullära samlingsröret starkt permeabelt för urea. Vasopressin stimulerar ureatransportörerna UT-A1 apikalt och UT-A3 basolateralt, så att urea lämnar den koncentrerade samlingsrörsvätskan och ansamlas i inre medullas interstitium. Därifrån kan urea gå in i tunna nedåtgående slyngsegment, bland annat via UT-A2, och senare åter nå samlingsröret. Cirkulationen fångar därmed urea i medulla.

UT-B i vasa recta och erytrocyter möjliggör snabbt ureatutbyte mellan blod och interstitium. Detta minskar nettoförlusten av urea från medulla när blod passerar området. Under uttalad antidiures kan urea svara för ungefär 40–50 procent av den totala osmolaliteten i djupa inre medulla.

Ureapoolen beror på ureaproduktion och tubulusflöde. Lågt proteinintag minskar tillgången på urea och kan därför sänka maximal urinosmolalitet. Samma princip gäller vid uttalad leversvikt med reducerad ureasyntes. Högt tubulusflöde ger kortare kontakttid och ökad ureaexkretion, vilket motverkar medullär ansamling. En låg ureahalt i plasma behöver således inte enbart spegla nutritionsstatus utan kan även innebära sämre förutsättningar för maximal urinkoncentration.

Vasa recta som gradientbevarande motströmsutbytare

Blod som går ned i vasa recta möter successivt högre interstitiell osmolalitet. Vatten diffunderar ut ur kapillären, medan NaCl och urea går in. Blodets osmolalitet stiger därför mot slyngans djupaste del. Utbytet är huvudsakligen passivt och följer lokala koncentrationsskillnader.

När blodet vänder och stiger mot cortex möter det gradvis mindre koncentrerat interstitium. Vatten går då tillbaka in i kapillären, medan NaCl och urea diffunderar ut. Hårnålsformen gör att en stor del av de osmoler som tagits upp i nedåtgående vasa recta återlämnas till medulla under uppåtpassagen. Samtidigt kan nettoresorberat vatten transporteras bort.

Motströmsutbytet är inte fullständigt. En viss mängd solut förs alltid bort med det venösa blodet, vilket innebär att vasa recta begränsar men inte eliminerar solututtvättning. Långsam perfusion, hög kapillär permeabilitet och UT-B-medierad ureatransport förbättrar utbytet. Medullär vasodilatation eller annat ökat blodflöde ökar däremot borttransporten av NaCl och urea och reducerar gradienten.

Kliniskt kan störd mikrocirkulation därför ge koncentrationsdefekt även om tubulära transportörer är intakta. Skada på vasa recta vid exempelvis sicklecellsjukdom eller kronisk tubulointerstitiell sjukdom försämrar gradientbevarandet. Den låga normala perfusionen innebär samtidigt att medulla är utsatt för ischemisk skada vid hypoperfusion eller ökad tubulär syreförbrukning.

Vasopressin och samlingsrörens vattenpermeabilitet

Vasopressin, även kallat antidiuretiskt hormon, frisätts från neurohypofysen vid stigande plasmaosmolalitet och vid tillräckligt uttalad minskning av effektiv cirkulerande volym. Hormonet binder till basolaterala V2-receptorer på samlingsrörens principalceller. Receptorn aktiverar Gs-protein, adenylatcyklas, cAMP och proteinkinas A.

Signaleringen leder till fosforylering och fusion av AQP2-innehållande vesiklar med det apikala membranet. Vatten kan då gå från tubuluslumen in i cellen genom AQP2 och lämna cellen basolateralt genom AQP3 och AQP4. Drivkraften är den osmotiska skillnaden mellan samlingsrörsvätskan och det hyperosmotiska medullära interstitiet; vasopressin transporterar alltså inte vatten aktivt.

Vid långvarig vasopressinstimulering ökar även syntesen och den cellulära tillgängligheten av AQP2. Omvänt leder långvarigt låg vasopressinaktivitet till reducerat AQP2-uttryck. I inre medullära samlingsrör ökar vasopressin dessutom ureapermeabiliteten via UT-A1 och UT-A3, vilket stärker ureapoolen och därmed själva drivkraften för vattenreabsorption.

När AQP2 är infogat equilibreras samlingsrörsvätskan successivt mot den lokala interstitiella osmolaliteten. Eftersom röret passerar från cortex ned mot papillen blir allt mer vatten tillgängligt för återresorption. Vid maximal antidiures kan sluturinen hos en frisk yngre vuxen nå omkring 1 200 mOsm/kg. En intakt gradient är dock nödvändig: vasopressin kan inte skapa koncentrerad urin om medullärt interstitium har tvättats ur eller om Henles slynga inte bygger gradienten.

Bildning av utspädd urin

Utspädning börjar innan vätskan når samlingsröret. I tjocka uppåtgående slyngbenet och tidiga distala tubuli reabsorberas NaCl utan samtidig vattenreabsorption. Tubulusvätskan blir därför hypoosmotisk och kan ha en osmolalitet omkring 80–150 mOsm/kg när den lämnar slyngan.

Vid vattenöverskott hämmas vasopressinfrisättningen. Samlingsrörens apikala membran innehåller då få AQP2-kanaler och förblir relativt vattenimpermeabelt. Fortsatt solutreabsorption i distala nefronet kan sänka urinosmolaliteten ytterligare. Hos friska personer är minimal urinosmolalitet vanligen cirka 40–60 mOsm/kg.

Den maximala vattenutsöndringen bestäms både av minimal urinosmolalitet och av mängden osmoler som måste utsöndras. Vid en osmolexkretion på 600 mOsm/dygn och en minimal urinosmolalitet på 50 mOsm/kg kan dessa osmoler teoretiskt fördelas i ungefär 12 liter urin per dygn. Den faktiska kapaciteten påverkas dessutom av GFR och distalt solutflöde.

Vid mycket låg soluttillförsel blir utsöndringskapaciteten betydligt mindre. Om den dagliga osmollasten är låg på grund av litet intag av salt och protein kan även ett måttligt vattenintag överstiga njurens förmåga att bilda utspädd urin. Detta bidrar till hyponatremi vid exempelvis extremt ensidig kost eller stort intag av vätskor med låg soluthalt.

Kvantitativ vattenbalans och koncentrationsförmåga

Urinflödet betecknas V, plasmaosmolaliteten Pₒₛₘ och urinosmolaliteten Uₒₛₘ. Osmolärt clearance anger den plasmavolym som per tidsenhet renas från osmoler genom urinutsöndringen:

[ C_{\mathrm{osm}}=\frac{U_{\mathrm{osm}}\times V}{P_{\mathrm{osm}}} ]

Fritt vatten-clearance beräknas som:

[ C_{\mathrm{H_2O}}=V-C_{\mathrm{osm}} ]

Den obligatoriska urinvolymen bestäms av dygnets osmolexkretion dividerad med maximal möjlig urinosmolalitet. Vid en osmolexkretion på 600 mOsm/dygn och maximal urinosmolalitet på 1 200 mOsm/kg blir den minsta volymen:

[ \frac{600\ \mathrm{mOsm/dygn}}{1,200\ \mathrm{mOsm/kg}} \approx 0,5\ \mathrm{L/dygn} ]

Om maximal urinosmolalitet i stället är 600 mOsm/kg krävs cirka 1 liter urin för att utsöndra samma osmollast. Koncentrationsdefekt ökar alltså den obligata vattenförlusten även om osmolexkretionen är oförändrad. Vid samtidigt hög soluttillförsel eller osmotisk diures ökar urinvolymen ytterligare.

Beräkningarna beskriver total osmolutsöndring men skiljer inte mellan effektiva osmoler. Glukos, urea, Na⁺ och tillhörande anjoner kan alla höja Uₒₛₘ men har olika betydelse för tonicitets- och volymreglering. Vid klinisk bedömning bör osmolärt clearance därför kombineras med urinens elektrolyter och den aktuella orsaken till osmollasten.

Fysiologisk variation och anpassning

Vid dehydrering stiger vasopressinfrisättningen, AQP2 rekryteras och ureatransporten i inre medullära samlingsrör ökar. Urinvolymen sjunker och urinosmolaliteten stiger. Vid akut vattenbelastning sker motsatsen: vasopressin hämmas snabbt, samlingsröret blir mindre vattenpermeabelt och en stor volym utspädd urin kan utsöndras.

Långvarig vattenbelastning eller polydipsi ger mer omfattande anpassning. Låga vasopressinnivåer minskar AQP2-uttrycket, ökar ureaexkretionen och kan ge medullary washout, det vill säga utarmning av den medullära NaCl- och ureagradienten. När antidiures återställs normaliseras därför inte maximal koncentrationsförmåga omedelbart; transportöruttryck, ureapool och gradient måste byggas upp gradvis.

Proteinintag ökar ureaproduktionen och kan förbättra den djupa medullära gradienten, medan lågt proteinintag gör motsatsen. Saltintag påverkar osmolexkretion, distalt solutflöde och obligatorisk urinvolym. Effekten på slutlig urinosmolalitet beror samtidigt på vattenintag och vasopressinaktivitet.

Graviditet medför en fysiologiskt sänkt osmotisk tröskel för törst och vasopressinfrisättning, vilket bidrar till lägre plasmaosmolalitet. Äldre personer har vanligen sämre maximal koncentrationsförmåga genom minskat antal fungerande nefron, förändrad medullär arkitektur och svagare respons i koncentrationsapparaten. Därmed ökar känsligheten för dehydrering.

Hos nyfödda är koncentrationsförmågan omogen. Kortare Henles slyngor, lägre GFR, ofullständig medullär gradient och omogen tubulär respons begränsar maximal urinosmolalitet. Spädbarn har dessutom högre vattenomsättning i förhållande till kroppsvikten och kan därför snabbare utveckla störningar i vatten- och natriumbalansen.

Farmakologisk och patologisk störning av mekanismen

Koncentrationsdefekter kan delas in i bristande gradientbildning, ökad gradientuttvättning och oförmåga att göra samlingsrören vattenpermeabla.

Loopdiuretika reducerar både NaCl-reabsorptionen och den lumenpositiva potentialen i tjocka uppåtgående slyngbenet. Förutom natriures och diures minskar därmed njurens möjlighet att bygga en medullär gradient. Bartters syndrom ger en liknande transportfenotyp genom genetiska defekter i motsvarande transportapparat.

Nefrogen diabetes insipidus kan orsakas av V2- eller AQP2-defekter men är oftare förvärvad. Litium tas upp i principalceller och kan hämma AQP2-systemet. Även hyperkalcemi och hypokalemi kan reducera samlingsrörens vattenpermeabilitet och bidra till polyuri. Vid central diabetes insipidus är själva gradienten initialt möjlig att återanvända, men långvarig vasopressinbrist kan dessutom ge medullär uttvättning.

Kronisk njursjukdom och tubulointerstitiella sjukdomar minskar antalet parallellt fungerande slyngor och stör den medullära mikromiljön. Patienten kan få nokturi och polyuri tidigt, men vid kraftigt reducerad GFR kan total urinvolym senare bli låg trots uttalad koncentrationsdefekt. Vid sicklecellsjukdom skadas den hypoxiska och hyperosmotiska medullära mikrocirkulationen, vilket ger hypostenuri.

SIADH representerar motsatt rubbning: samlingsrören förblir vattenpermeabla trots hypoosmolalitet. Vattenretention sänker plasma-Na⁺, varefter sekundär natriures begränsar volymexpansionen. Urinen är olämpligt koncentrerad i förhållande till plasma och urinens natriumhalt är ofta inte låg, förutsatt adekvat saltintag och frånvaro av uttalad effektiv hypovolemi.

Klinisk bedömning och vanliga felkällor

Bedömningen ska utgå från samtidiga prov och den kliniska volymstatusen. Plasmaosmolalitet, P-Na, P-glukos, kreatinin, urea, urinosmolalitet, urin-Na och urinvolym bör relateras till varandra. En låg Uₒₛₘ vid hypernatremi talar för bristande vasopressineffekt, medan en hög Uₒₛₘ vid hypoosmolal hyponatremi visar att vattenutsöndringen är hämmad.

Vid polyuri måste vatten­diures skiljas från osmotisk diures. Låg Uₒₛₘ talar för vattenöverskott, central diabetes insipidus eller nefrogen diabetes insipidus. Högre Uₒₛₘ tillsammans med stor urinvolym kan ses vid glukosuri, hög ureaexkretion, natriures eller annan osmotisk belastning. Dygnsmätning av urinvolym och osmolexkretion är ofta mer informativ än ett enstaka urinprov.

Törstprov kan användas för att bedöma om endogen vasopressinfrisättning och renal koncentration fungerar när vattenintag upphör. Efterföljande desmopressin hjälper till att skilja central från nefrogen diabetes insipidus: tydlig ökning av Uₒₛₘ talar för central brist, medan liten respons talar för renal resistens. Partiella former och primär polydipsi kan dock överlappa, särskilt efter långvarig medullär uttvättning.

Stimulerat copeptin, en stabil markör för vasopressinfrisättning, kan förbättra differentialdiagnostiken. Copeptin mäts efter en standardiserad osmotisk eller annan stimulerande belastning och värderas tillsammans med plasmaosmolalitet och natrium. Metoden kan vara mer robust än ett traditionellt törstprov men kräver kontrollerad provokation och korrekt tolkning.

Urinspecifik vikt är en grov surrogatmarkör för koncentration och påverkas av både partikelantal och partikelmassa. Glukos, protein och radiologiska kontrastmedel kan därför höja den specifika vikten oproportionerligt jämfört med njurens verkliga koncentrationsförmåga. Direkt mätt urinosmolalitet är då mer tillförlitlig.

Osmolalitet anger samtidigt endast det totala antalet osmotiskt aktiva partiklar och inte vilka ämnen som föreligger. En urin med hög osmolalitet på grund av glukos eller urea har annan klinisk innebörd än en urin där Na⁺ och K⁺ dominerar. Slutligen ska låg urinvolym inte likställas med välbevarad koncentrationsförmåga: vid låg GFR kan den filtrerade vattenmängden vara liten trots att kvarvarande nefron inte kan koncentrera urinen normalt.

Källor

• Countercurrent exchange
• Countercurrent exchange
• Bild: File:Countercurrent exchange.png — Upphov ej angivet, Public domain
• Bild: File:Countercurrent accumulator.svg — Pashute, CC BY-SA 3.0