Njurarnas funktionella anatomi och blodflöde

Njurens funktion bygger på en specialiserad koppling mellan nefronets segment, två seriella kapillärbäddar och en starkt heterogen kortikal–medullär perfusion. Renalt blodflöde och glomerulär filtration hålls normalt relativt konstanta genom myogen autoreglering och tubuloglomerulär återkoppling, men systemet har tydliga tryckgränser och kliniskt viktiga läkemedels- och sjukdomsberoende undantag.

Makroanatomi och funktionell zonindelning

Njurarna ligger retroperitonealt på den bakre bukväggen, ungefär i nivå med T12–L3. Höger njure ligger vanligen något lägre än vänster på grund av levern. Parenkymet omges av en tunn fibrös njurkapsel, utanför vilken finns perirenalt fett och den renala fascian. På den mediala kanten finns njurhilus, där njurartär, njurven, lymfkärl, nerver och njurbäcken passerar. Hilus öppnar sig mot njursinus, ett fettinnehållande hålrum som rymmer calyces, njurbäcken, kärl och nerver.

Parenkymet delas i bark, cortex renis, och märg, medulla renis. Barken innehåller samtliga glomeruli, proximala och distala vindlade tubuli samt kortikala samlingsrör och ett tätt peritubulärt kapillärnät. Märgen består av 8–18 koniska märgpyramider. Pyramidernas baser vetter mot den kortikomedullära gränsen och deras spetsar bildar njurpapiller som skjuter in i mindre njurkalkar. Mellan pyramiderna löper njurkolumner, det vill säga kortikala utskott med bland annat interlobara kärl.

Märgens strimmiga utseende orsakas av parallellt ordnade Henles slyngor, samlingsrör och vasa recta. Urin från flera samlingsrör sammanförs i papillära samlingsrör, Bellinis gångar, vilka öppnar sig på papillens area cribrosa. Därifrån går urinen till en mindre njurkalk, calyx minor. Flera mindre kalkar förenas till större njurkalkar, calyces majores, vilka mynnar i njurbäckenet och vidare i uretären. Urotel bekläder calyces, njurbäcken och uretär.

En njurlob utgörs av en märgpyramid med överliggande bark och angränsande delar av njurkolumnerna. En kortikal lobulus är en mindre mikroskopisk enhet centrerad kring en märgstråle, det vill säga raka tubulussegment och samlingsrör som sträcker sig upp i barken. Runt märgstrålen ligger den kortikala labyrinten med glomeruli och vindlade tubuli. Den kortikomedullära gränsen är funktionellt viktig eftersom juxtamedullära glomeruli, bågartärer och ursprunget till vasa recta finns där.

Nefronets organisation och nefrontyper

En vuxen njure innehåller vanligen omkring 0,8–1,5 miljoner nefron. Varje nefron börjar med en njurkropp, bestående av glomerulus och Bowmans kapsel, och fortsätter genom proximala tubulus, Henles slynga, distala tubulus och förbindelsetubulus. Förbindelsetubuli från flera nefron tömmer sig i ett gemensamt samlingsrörssystem. Samlingsrören räknas utvecklingsmässigt inte till nefronet men är avgörande för slutlig reglering av vatten-, elektrolyt- och syra–basbalans.

Omkring 80–85 % av nefronen är kortikala. Deras glomeruli ligger ytligt eller mitt i barken och deras korta slyngor når endast yttre märgen. Cirka 15–20 % är juxtamedullära, med glomeruli nära den kortikomedullära gränsen och långa Henles slyngor som når djupt ned i märgen. De efferenta arteriolerna från dessa nefron bildar vasa recta.

De långa slyngorna är nödvändiga för att bygga upp den longitudinella osmolalitetsgradient som möjliggör koncentrerad urin. Tjocka uppåtgående slyngan för ut NaCl utan samtidig vattenförlust, medan nedåtgående slyngan tillåter osmotisk vattenutträde. Ju längre slyngan når mot papillspetsen, desto större del av den medullära gradienten kan utnyttjas.

Glomerulus och filtrationsbarriären

Glomerulus är ett kapillärnystan mellan afferent och efferent arteriol. Kapillärerna ligger i Bowmans kapsel, vars viscerala blad utgörs av podocyter och vars parietala blad avgränsar Bowmans rum. Filtratet passerar från kapillärlumen till Bowmans rum och fortsätter därefter till proximala tubulus. Mesangieceller mellan kapillärslyngorna ger mekaniskt stöd, fagocyterar material och producerar extracellulär matrix och vasoaktiva mediatorer.

Filtrationsbarriären har tre funktionellt samverkande lager:

1. fenestrerat glomerulärt endotel, som släpper igenom vatten och små lösta ämnen men håller tillbaka blodkroppar,
2. glomerulärt basalmembran med kollagen- och proteoglykannätverk,
3. podocyternas fotutskott och spaltmembran, bland annat med proteinet nefrin.

Barriären är selektiv med avseende på både molekylstorlek och laddning. Små joner, glukos, urea och andra lågmolekylära ämnen filtreras i stort sett fritt. Albumin har både ogynnsam storlek och negativ laddning i förhållande till barriären och passerar därför endast i ringa mängd. Den lilla mängd som når primärurinen återtas huvudsakligen i proximala tubulus. Albuminuri kan således bero på ökad glomerulär passage, bristande proximal återresorption eller båda.

Nettofiltrationen bestäms av filtrationskoefficienten, (K_f), multiplicerad med det effektiva filtrationstrycket. Drivande kraft är främst det hydrostatiska trycket i glomeruluskapillärerna. Detta motverkas av hydrostatiskt tryck i Bowmans rum och av plasmans kolloidosmotiska tryck, vilket stiger längs kapillären när proteinfritt filtrat lämnar blodet. Mesangial kontraktion minskar den tillgängliga filtrationsytan och därmed (K_f); relaxation gör motsatsen. Obstruktion distalt i urinvägarna kan höja trycket i Bowmans rum och sänka GFR.

Njurens arteriella och venösa kärlträd

Njurartären avgår vanligen direkt från aorta och delas i segmentartärer. Dessa är i praktiken ändartärer, vilket innebär att ocklusion kan ge segmentell ischemi eller infarkt. Segmentartärerna övergår i interlobarartärer som löper i njurkolumnerna mellan pyramiderna. Vid pyramidbaserna böjer de av som bågartärer, från vilka kortikala radialartärer, traditionellt kallade interlobulära artärer, löper ut i barken.

Blodets väg genom njuren kan sammanfattas:

Njurartär → segmentartär → interlobarartär → bågartär → kortikal radialartär → afferent arteriol → glomeruluskapillärer → efferent arteriol → peritubulära kapillärer eller vasa recta.

Efferenta arterioler från kortikala glomeruli bildar ett tätt peritubulärt kapillärnät runt proximala och distala tubuli. Efferenta arterioler från juxtamedullära glomeruli bildar i stället huvudsakligen nedåtgående vasa recta. Det venösa återflödet går från peritubulära kapillärer och uppåtgående vasa recta till kortikala radialvener och bågvener, därefter till interlobarvener och njurven. Njurvenen tömmer sig i vena cava inferior.

Njuren har således två seriella kapillärbäddar separerade av en efferent arteriol. Resistansen före och efter glomerulus kan regleras oberoende. Därigenom kan glomerulus upprätthålla ett relativt högt hydrostatiskt tryck för filtration, samtidigt som det efterföljande peritubulära kapillärtrycket är lågt och gynnar reabsorption. Den efferenta arteriolen är därför både utflödeskärl från glomerulus och resistanskärl före det andra kapillärbädden.

Renalt blodflöde, plasmaflöde och filtration i vila

Hos en vilande vuxen är det sammanlagda renala blodflödet, RBF, typiskt cirka 1,0–1,2 l/min. Det motsvarar ungefär 20–25 % av hjärtminutvolymen, trots att njurarna utgör en liten del av kroppsmassan. Det höga flödet betingas främst av filtration och homeostatisk reglering, inte av njurens metabola behov.

Effektivt renalt plasmaflöde, ERPF, är vanligen omkring 600–700 ml/min. GFR är ungefär 120 ml/min/1,73 m² hos en yngre frisk vuxen, och filtrationsfraktionen är omkring 0,20. Sambanden är:

[ RPF = RBF \times (1-\text{hematokrit}) ]

[ FF = \frac{GFR}{RPF} ]

[ R_{\text{renal}} = \frac{P_{\text{njurartär}}-P_{\text{njurven}}}{RBF} ]

Eftersom njurventrycket normalt är lågt används medelartärtrycket ibland som approximation av perfusionstrycket. Detta blir dock missvisande vid förhöjt intraabdominellt eller renalt ventryck.

Värdena påverkas av kroppsstorlek, ålder, graviditet, hematokrit och mätmetod. GFR standardiseras ofta till kroppsytan 1,73 m²; absolut GFR i ml/min kan vara mer relevant för läkemedelsdosering hos mycket små eller stora patienter. GFR och RBF minskar vanligen med stigande ålder. Under graviditet ökar både plasmaflöde och GFR. Vid anemi utgör plasma en större andel av blodvolymen, medan hög hematokrit medför lägre plasmaflöde vid samma RBF.

Afferent och efferent resistans som regulatorer av GFR

Den afferenta arteriolen reglerar inflödet till glomerulus. Konstriktion minskar RBF, sänker glomerulärt kapillärtryck och reducerar GFR. Dilatation ökar inflödet, höjer i regel glomerulärt tryck och ökar både RBF och GFR. Myogen autoreglering och tubuloglomerulär återkoppling verkar därför till stor del genom afferenta tonusförändringar.

Den efferenta arteriolen reglerar utflödet. Måttlig efferent konstriktion minskar RBF men höjer det hydrostatiska trycket i glomerulus, varför GFR kan bevaras eller öka. Filtrationsfraktionen stiger. Efferent dilatation ökar utflödet från glomerulus, sänker kapillärtrycket och kan minska GFR, även om det totala njurblodflödet ökar.

Vid uttalad efferent konstriktion kan GFR till slut falla. Det kraftigt reducerade plasmaflödet gör att en stor andel vätska filtreras tidigt i kapillären. Plasmaproteinerna koncentreras då snabbt, det glomerulära kolloidosmotiska trycket stiger och nettofiltrationen avtar längs kapillären. Effekten av efferent konstriktion är därför bifasisk och beroende av konstriktionsgrad, perfusionstryck och utgångsläge.

Autoreglering: tryckområde och övergripande funktion

Hos en frisk vuxen hålls RBF och GFR relativt konstanta inom ett ungefärligt medelartärtryck på 80–180 mmHg. När perfusionstrycket stiger ökar framför allt afferent arteriolresistans; när trycket sjunker dilaterar afferenta arteriolen. Autoregleringen skyddar glomerulus mot stora tryckvariationer och stabiliserar leveransen av NaCl och vatten till tubuli.

Två huvudmekanismer samverkar. Den myogena responsen reagerar direkt på ändrat transmuraltryck och är snabb. Tubuloglomerulär återkoppling reagerar på förändrad NaCl-leverans till macula densa och justerar filtrationen efter tubulus transportförmåga. Autoreglering innebär inte att flödet är helt konstant, utan att tryckberoendet dämpas inom ett funktionellt intervall.

Statisk autoreglering beskriver sambandet efter att systemet nått jämvikt vid olika stationära tryck. Dynamisk autoreglering beskriver hur snabbt njuren motverkar kortvariga trycksvängningar. Under den nedre autoregleringsgränsen kan afferenta arteriolen inte dilatera ytterligare och både RBF och GFR blir tryckberoende. Långvarig hypertoni kan förskjuta intervallet mot högre tryck. Vid sepsis, diabetes, kronisk njursjukdom och uttalad hypotension kan responsen vara försvagad, heterogen eller helt otillräcklig.

Myogen autoreglering

När artärtrycket stiger ökar transmuraltrycket över den afferenta arteriolens vägg. Kärlets glatta muskelceller sträcks, vilket aktiverar mekanokänsliga katjonkanaler. Inflöde av positiva joner depolariserar cellmembranet och öppnar spänningsstyrda kalciumkanaler. Intracellulärt Ca²⁺ stiger, myosinets lätta kedjor fosforyleras och kärlet kontraheras.

Konstriktionen höjer den afferenta resistansen och begränsar överföringen av systemtrycket till glomeruluskapillärerna. Vid tryckfall minskar sträckningen, membranet hyperpolariseras relativt, kalciuminflödet minskar och kärlet dilaterar. Responsen börjar inom sekunder och är särskilt viktig för att dämpa pulsationer och snabba blodtrycksvariationer.

Endotelet modifierar svaret genom bland annat kväveoxid, prostaglandiner och vasokonstriktiva mediatorer. NO begränsar överdriven konstriktion, medan nedsatt NO-tillgänglighet vid endoteldysfunktion kan förstärka tonus och samtidigt försämra ändamålsenlig autoreglering. Störd kalciumkanalfunktion, kärlremodellering, oxidativ stress, sepsis och avancerad njursjukdom kan försvaga eller fördröja det myogena svaret. Kalciumantagonister kan också påverka den preglomerulära tonusregleringen.

Tubuloglomerulär återkoppling och den juxtaglomerulära apparaten

Den juxtaglomerulära apparaten bildas där den tjocka uppåtgående slyngans slutdel passerar nära sin egen glomerulus kärlpol. Den består av macula densa-celler i tubulusepitelet, extraglomerulära mesangieceller och reninproducerande granulaceller i framför allt afferenta arteriolens vägg. Apparaten kopplar distal tubulusleverans till arterioltonus och reninfrisättning.

Ökad NaCl-leverans registreras av macula densa via den apikala Na⁺-K⁺-2Cl⁻-kotransportören NKCC2. Ökat upptag utlöser frisättning av ATP, som extracellulärt omvandlas till adenosin. Adenosin aktiverar receptorer på den afferenta arteriolen och framkallar konstriktion. Glomerulärt kapillärtryck och GFR minskar, vilket begränsar den fortsatta NaCl-leveransen.

Vid låg NaCl-leverans minskar ATP–adenosin-signalen. Macula densa främjar i stället bildning av NO och prostaglandiner, särskilt PGE₂. Detta bidrar till afferent dilatation och stimulerar granulacellernas reninfrisättning. Renin aktiverar renin–angiotensin–aldosteronsystemet, där angiotensin II vid måttlig aktivering framför allt ökar efferent tonus och därigenom stöder glomerulärt filtrationstryck.

Förändrad proximal reabsorption påverkar mekanismen genom att ändra hur mycket NaCl som når macula densa. Loopdiuretika blockerar NKCC2 och gör att macula densa uppfattar en låg NaCl-signal trots hög tubulusleverans; reninfrisättningen ökar och återkopplingens afferenta konstriktion försvagas. Vid diabetes kan ökad proximal återresorption av glukos och Na⁺ minska macula densa-leveransen, vilket bidrar till afferent dilatation och hyperfiltration. Den tubuloglomerulära responsen är långsammare än den myogena men ger segmentanpassad kontroll över sekunder till minuter.

Neurohumoral och lokal kontroll av njurcirkulationen

Autoregleringen modifieras kontinuerligt av sympatiska nerver, cirkulerande hormoner och lokalt bildade vasoaktiva ämnen. Effekten beror på koncentration, receptorfördelning, utgångstonus och cirkulatoriskt tillstånd. En mediator kan därför bevara GFR vid måttlig aktivering men sänka både RBF och GFR vid kraftig aktivering.

Vid hypovolemi ökar sympatikuspåslaget, reninfrisättningen och angiotensin II-produktionen. Målet är att bevara systemblodtryck och cirkulerande volym, även på bekostnad av njurblodflödet. Måttlig angiotensin II-aktivitet bevarar GFR genom efferent konstriktion, men kraftig aktivering minskar både afferent och efferent flöde och kan sänka GFR.

Prostaglandiner och NO är särskilt viktiga som motreglerande vasodilatatorer när njuren exponeras för angiotensin II, noradrenalin eller endotelin. Deras betydelse är mindre påtaglig hos en euvolem frisk person men avgörande vid hjärtsvikt, cirros, hypovolemi och kronisk njursjukdom. Farmakologisk hämning kan då orsaka en kliniskt betydande perfusionsminskning.

Kortikal och medullär mikrocirkulation

Huvuddelen av njurblodflödet går till barken, där glomeruli och de energikrävande proximala tubuli finns. Märgen får endast cirka 5–10 % av det totala renala blodflödet. Perfusionen kommer framför allt från juxtamedullära nefrons efferenta arterioler, vilka fortsätter som nedåtgående vasa recta.

Vasa recta följer Henles slyngor i hårnålsformade banor. När blodet går nedåt möter det successivt högre interstitiell osmolalitet. Vatten lämnar kärlet, medan NaCl och urea diffunderar in. I uppåtgående vasa recta sker motsatsen: soluter lämnar blodet och vatten tas upp. Nedåtgående kärl har relativt kontinuerligt endotel och reglerande pericyter, medan uppåtgående vasa recta är mer fenestrerade och väl lämpade för återföring av vätska och lösta ämnen.

Motströmsutbytet hindrar inte all solutförlust men reducerar den kraftigt. Ett högt medullärt blodflöde skulle förbättra syrgastillförseln men samtidigt skölja ut NaCl och urea och försämra koncentrationsförmågan. Ett alltför lågt flöde bevarar gradienten men ökar hypoxirisken. Medullär perfusion är därför en kompromiss mellan osmotisk gradientbevaring och metabol försörjning.

Märgens funktionella anatomi, osmotiska gradient och syrebalans

Under antidiures stiger interstitiell osmolalitet från omkring 300 mOsm/kg vid den kortikomedullära gränsen till upp mot 1 200 mOsm/kg vid papillspetsen. Gradientens uppbyggnad kräver parallella, motriktade flöden i långa Henles slyngor, medan samlingsrören löper genom gradienten mot papillen. Vasa recta bevarar gradienten genom motströmsutbyte.

I tjocka uppåtgående slyngan tas Na⁺, K⁺ och 2 Cl⁻ upp via NKCC2. Basolateral Na⁺/K⁺-ATPase driver processen genom att hålla intracellulärt Na⁺ lågt. Segmentet är praktiskt taget vattenimpermeabelt, varför interstitiet blir hyperosmolärt samtidigt som tubulusvätskan späds. Den tunna nedåtgående slyngan är däremot starkt vattenpermeabel och närmar sig osmotisk jämvikt med interstitiet.

Urea bidrar särskilt till den inre märgens osmolalitet. Under vasopressinpåverkan ökar ureas permeabilitet i inre medullära samlingsrör. Urea diffunderar till interstitiet och kan återgå till tunna slyngsegment, vilket skapar urearecirkulation. Samtidigt aktiverar vasopressin V₂-receptorer i samlingsrörens huvudceller och leder via cAMP till insättning av AQP2 i det apikala membranet. Vatten kan då lämna tubulus längs den osmotiska gradienten. Utan vasopressin internaliseras AQP2 och en stor volym utspädd urin utsöndras.

Den yttre märgen är särskilt hypoxikänslig. Här arbetar den tjocka uppåtgående slyngan med hög aktiv transport och därmed betydande ATP- och syrgasbehov, samtidigt som blodflödet är lågt. Vasa rectas parallella organisation kan dessutom medföra diffusionsshuntning av syrgas från nedåtgående till uppåtgående kärl innan den når djupare vävnad. Hypotension, anemi, hypoxemi eller ökad tubulär arbetsbelastning kan därför orsaka medullär ischemi trots ett till synes acceptabelt totalt njurblodflöde.

Mätning, normalvariation och kliniska felkällor

Clearance för ett ämne (x) beräknas som:

[ C_x=\frac{U_x \times V}{P_x} ]

där (U_x) är urinkoncentrationen, (P_x) plasmakoncentrationen och (V) urinflödet. Ett ämne som filtreras fritt men varken reabsorberas, sekreteras, syntetiseras eller metaboliseras i njuren har clearance lika med GFR. Inulin uppfyller dessa krav väl. I klinik används även exogena markörer som iohexol eller radioisotopbaserade metoder.

Kreatininclearance används som approximation av GFR men överskattar vanligen filtrationen eftersom kreatinin också sekreteras i proximala tubulus. eGFR beräknas från plasmakreatinin tillsammans med bland annat ålder och kön, ibland kompletterat med cystatin C. Kreatininbaserade skattningar blir osäkra vid avvikande muskelmassa, amputation, malnutrition, hög köttkonsumtion eller snabbt förändrad njurfunktion. Läkemedel som hämmar tubulär kreatininsekretion kan höja plasmakreatinin utan motsvarande verklig GFR-sänkning.

Para-aminohippurat filtreras och utsöndras kraftigt i proximala tubulus. Vid låg plasmakoncentration avlägsnas huvuddelen under en passage genom njuren, varför PAH-clearance approximativt motsvarar effektivt renalt plasmaflöde. Det totala plasmaflödet är större eftersom extraktionskvoten är lägre än 1:

[ RPF_{\text{totalt}}=\frac{C_{\text{PAH}}}{E_{\text{PAH}}} ]

Ofullständig eller felaktigt tidsbestämd urininsamling påverkar alla urinbaserade clearancemätningar. Vid instabil akut njurskada är plasmakreatinin inte i jämvikt och eGFR-ekvationer kan bli starkt missvisande. Dopplerbaserat resistivitetsindex, vanligen beräknat som ((PSV-EDV)/PSV), speglar inte enbart intrarenal resistans. Det påverkas också av puls, systemisk kärlstelhet, pulstryck, interstitiellt tryck och venös stas.

Klinisk betydelse av störd perfusion och autoreglering

Prerenal akut njurskada uppkommer när njurperfusionen minskar utan primär parenkymskada. Initialt bevaras GFR genom afferent dilatation, prostaglandiner, sympatikusaktivering och angiotensin II-medierad efferent konstriktion. Om perfusionstrycket faller under autoregleringsområdet sjunker GFR. Långvarig eller svår hypoperfusion kan övergå i ischemisk tubulär skada, särskilt i yttre märgens tjocka uppåtgående slyngor.

Vid chock är systemtrycket och syrgasleveransen otillräckliga. Sepsis är mer komplex: totalflödet kan vara normalt eller högt samtidigt som intrarenal fördelning, mikrocirkulation, endotelfunktion och tubuloglomerulär reglering är störda. Njurartärstenos sänker trycket distalt om stenosen och gör filtrationen beroende av angiotensin II-medierad efferent konstriktion. Långvarig hypertoni orsakar arterioloskleros och glomerulär skada samt förskjuter autoregleringskurvan, så att ett blodtryck som är normalt för andra patienter kan vara otillräckligt för njurperfusionen.

Läkemedelseffekterna följer arteriolernas fysiologi:

• NSAID hämmar prostaglandinsyntesen och kan upphäva skyddande afferent dilatation.
• ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare minskar angiotensin II-effekten och dilaterar den efferenta arteriolen.
• Diuretika kan orsaka eller förstärka hypovolemi.
• Kalcineurinhämmare kan ge uttalad intrarenal vasokonstriktion.
• Jodkontrastmedel kan bidra till medullär hypoxi genom förändrad kärltonus, ökad tubulär belastning och direkt tubulär stress.

Kombinationen NSAID, renin–angiotensinsystemblockad och diuretikum är särskilt riskabel: afferent inflöde minskar, efferent tryckstöd försvinner och den effektiva cirkulerande volymen är reducerad. Resultatet kan bli ett abrupt GFR-fall. Motsvarande risk finns vid ACE-hämmarstart hos patienter med bilateral njurartärstenos eller stenos till en funktionellt ensam njure.

Medullär ischemi kan leda till koncentrationsdefekt, tubulär skada och papillnekros. Risken ökar vid diabetes, dehydrering, urinvägsobstruktion, långvarig analgetikaexponering och hemoglobinopatier. Perioperativ hypotension är särskilt relevant eftersom märgens låga syrgastension och höga transportarbete ger liten reserv. Bedömningen bör därför omfatta blodtryckets duration och utgångsnivå, hemoglobin, syresättning, venös stas, läkemedel och förändring av urinproduktion och kreatinin — inte enbart ett enstaka medelartärtryck.

Källor

• Renal medulla
• Renal medulla
• Bild: File:Renal Diuretics.gif — Haisook at English Wikipedia, CC BY-SA 3.0
• Bild: File:Renal medulla.jpg — Pathologist without beard, CC BY 4.0