Översikt över reproduktionsendokrinologi

Reproduktionsendokrinologin beskriver hur den hypotalamiska–hypofysära–gonadala axeln samordnar könsutveckling, gametogenes, menstruationscykel, fertilitet, graviditet och reproduktivt åldrande. Systemet bygger på pulsatil GnRH-signalering, gonadotropiner och könssteroider i dynamiska återkopplingskretsar, vilket gör provtagningstidpunkt, ålder, kön, cykelfas och fysiologiskt sammanhang avgörande för klinisk tolkning.

Reproduktionsendokrinologins omfattning och HPG-axelns organisation

Reproduktionsendokrinologi omfattar hormonell reglering av könsdifferentiering, pubertet, gonadfunktion, gametogenes, menstruationscykel, graviditet, laktation och reproduktivt åldrande. Området överlappar gynekologi, andrologi, obstetrik, pediatrisk och allmän endokrinologi samt reproduktionsmedicin. Den centrala organisationsprincipen är den hypotalamiska–hypofysära–gonadala axeln, HPG-axeln.

Hypotalamus frisätter gonadotropinfrisättande hormon, GnRH, till hypofysens portakretslopp. GnRH stimulerar gonadotrofa celler i adenohypofysen att syntetisera och utsöndra luteiniserande hormon, LH, och follikelstimulerande hormon, FSH. Gonadotropinerna verkar på ovarier eller testiklar och reglerar både steroidogenes och gametogenes. Gonaderna producerar i sin tur östradiol, progesteron, testosteron, inhibiner och andra peptider som återkopplar till hypofys och hypotalamus.

Hos kvinnor varierar axelns aktivitet cykliskt. FSH och LH driver follikeltillväxt, ovulation och corpus luteums funktion, medan ovarialsteroider förändrar endometrium, cervixsekret, tubarfunktion och bröstvävnad. Hos män är sekretionen mindre cyklisk: LH upprätthåller Leydigcellernas testosteronproduktion, medan FSH och intratestikulärt testosteron stödjer Sertoliceller och spermatogenes. I båda könen påverkas axeln av energiomsättning, prolaktin, tyreoideahormoner, binjureandrogener, stress och kronisk sjukdom.

Återkopplingen är huvudsakligen negativ. Könssteroider bromsar GnRH- och gonadotropinsekretion, medan inhibin selektivt hämmar FSH. Det viktigaste fysiologiska undantaget är den sena follikelfasen, då ihållande hög östradiolkoncentration övergår från negativ till positiv återkoppling och utlöser LH-toppen. HPG-axeln måste därför förstås som ett dynamiskt regleringssystem, inte som en serie isolerade hormonvärden.

Hypotalamus: GnRH-neuron och pulsgenerator

GnRH-neuronen har ett ovanligt embryonalt ursprung. De bildas i anslutning till det olfaktoriska området och migrerar under fosterlivet längs olfaktoriska nervstrukturer till framhjärna och hypotalamus. Störd migration kan ge medfödd hypogonadotrop hypogonadism; vid samtidig anosmi eller hyposmi talar man klassiskt om Kallmanns syndrom.

Neuronens axon terminerar huvudsakligen i eminentia mediana. GnRH frisätts där i det primära kapillärnätet och transporteras via hypofysens portakärl till adenohypofysen. Portakretsloppet möjliggör höga lokala GnRH-koncentrationer trots att hormonet förekommer i mycket låga nivåer i systemcirkulationen. Perifer GnRH-analys har därför ingen rutinmässig diagnostisk användning.

GnRH utsöndras pulsatilt, typiskt med intervall omkring 60–120 minuter, men frekvens och amplitud varierar med pubertetsstadium, kön, cykelfas och återkoppling från gonaderna. Den centrala pulsgeneratorn innefattar KNDy-neuron, framför allt i nucleus arcuatus. Dessa neuron samuttrycker kisspeptin, neurokinin B och dynorfin. Neurokinin B bidrar till synkronisering och initiering av neuronal aktivitet, dynorfin verkar bromsande och kisspeptin aktiverar GnRH-neuronen via receptorn KISS1R.

Pulsfrekvensen påverkar gonadotrofernas gensvar. Relativt snabb GnRH-pulsatilitet gynnar LH-syntes och LH-sekretion, medan långsammare pulser i högre grad stödjer FSH. Effekten modifieras samtidigt av inhibin, activin, könssteroider och gonadotrofernas tidigare exponering. Vid funktionell hypotalamisk amenorré minskar pulsaktiviteten, vilket ofta ger lågt eller inadekvat normalt LH och FSH.

Kontinuerlig GnRH-exponering ger ett helt annat resultat än pulsatil stimulering. Efter en initial sekretionsökning nedregleras och desensitiseras GnRH-receptorn, gonadotropinsekretionen avtar och gonadal steroidproduktion hämmas. Denna princip utnyttjas terapeutiskt med långverkande GnRH-agonister. GnRH-antagonister blockerar däremot receptorn direkt och ger snabb suppression utan initial hormonell uppblossning.

Adenohypofysen: gonadotropinsyntes och sekretion

LH och FSH är heterodimera glykoproteinhormoner. De har en gemensam alfaenhet, som även delas med TSH och hCG, men varsin hormonspecifik betaenhet som bestämmer receptorbindning och biologisk funktion. Skillnader i glykosylering påverkar bioaktivitet, clearance och halveringstid.

Både LH- och FSH-receptorn är G-proteinkopplade receptorer. Ligandbindning aktiverar huvudsakligen Gs, adenylatcyklas, cAMP och proteinkinas A. Detta leder till förändrad genexpression och aktivering av steroidogena enzymer. LH-receptorn finns framför allt på ovariets tekaceller och luteiniserade celler samt testikelns Leydigceller. FSH-receptorn uttrycks huvudsakligen i granulosaceller respektive Sertoliceller.

GnRH reglerar transkription av gonadotropinernas subenheter och deras exocytos. LH-koncentrationen speglar pulserna relativt tydligt på grund av den korta halveringstiden, vilket innebär att ett enstaka prov kan fånga en topp eller dal. FSH varierar långsammare och är därför mindre känsligt för minut-till-minut-variation.

Activin stimulerar framför allt syntesen av FSH-beta och ökar FSH-sekretionen. Inhibin från gonaderna motverkar denna effekt och ger selektiv negativ återkoppling på FSH. Follistatin binder activin och minskar dess biologiska tillgänglighet. Balansen mellan dessa peptider gör att FSH kan förändras delvis oberoende av LH, exempelvis vid minskad ovarialreserv eller skada på Sertolicellerna.

Återkoppling och gonadal steroidogenes

Alla steroidhormoner utgår från kolesterol. StAR, steroidogenic acute regulatory protein, transporterar kolesterol från det yttre till det inre mitokondriemembranet, vilket är ett centralt akut regleringssteg. CYP11A1 klyver därefter kolesterolets sidokedja och bildar pregnenolon. Pregnenolon kan genom 3β-hydroxisteroiddehydrogenas omvandlas till progesteron och vidare kanaliseras mot androgen- eller östrogensyntes.

CYP17A1 har 17α-hydroxylas- och 17,20-lyasaktivitet och är nödvändigt för bildning av androgenprekursorer. 17β-hydroxisteroiddehydrogenaser interkonverterar bland annat androstenedion och testosteron samt estron och östradiol. Aromatas, CYP19A1, omvandlar androgener till östrogener. 5α-reduktas omvandlar testosteron till dihydrotestosteron, DHT, som har högre androgen receptorpotens och är särskilt betydelsefullt i prostata, hud och yttre genitalia.

Testosteron, östradiol och progesteron utövar huvudsakligen negativ återkoppling centralt. Hos män sker en del av testosteronets återkoppling efter aromatisering till östradiol. Inhibin B från Sertoliceller och inhibin A eller B från ovariet hämmar framför allt FSH. Vid gonadsvikt försvagas återkopplingen, varpå LH och FSH stiger.

I kvinnans sena follikelfas ger tillräckligt hög och ihållande östradiolexponering positiv återkoppling. GnRH-systemets och hypofysens känslighet ökar, och en kraftig LH-topp utlöses tillsammans med en mindre FSH-topp. Om östradiolstegringen är otillräcklig eller follikeln inte är kompetent uteblir LH-toppen och cykeln kan bli anovulatorisk.

Steroider cirkulerar både proteinbundna och fria. SHBG binder testosteron med hög affinitet och östradiol med lägre affinitet; albumin binder steroider svagare. Endast en liten andel testosteron är fritt, medan albuminbundet och fritt hormon tillsammans ibland benämns biotillgängligt testosteron. Östrogener, tyreoideahormon och vissa läkemedel höjer SHBG, medan obesitas, insulinresistens och androgener ofta sänker det. Total koncentration kan därför vara missvisande när SHBG avviker.

Ovariet: follikelrekrytering, selektion och oocytmognad

Den ovariala reserven etableras före födelsen. Vid födelsen finns cirka 1–2 miljoner oocyter, huvudsakligen arresterade i profas I i primordialfolliklar. Vid puberteten återstår ungefär 300 000–500 000. Endast omkring 400–500 folliklar ovulerar under livet; majoriteten förloras genom atresi.

Övergången från primordial till primär och preantral follikel är till stor del gonadotropinoberoende och regleras av lokala tillväxtfaktorer och intracellulära signalvägar. När follikeln utvecklar antrum blir tillväxten alltmer FSH-beroende. I början av follikelfasen stiger FSH tillräckligt för att rädda en kohort antrala folliklar från atresi.

Tvåcells–tvågonadotropinmodellen beskriver steroidogenesen. LH stimulerar tekacellerna att producera androstenedion och testosteron via CYP17A1. Androgenerna diffunderar till granulosacellerna, där FSH inducerar aromatas och möjliggör bildning av estron och östradiol. Granulosacellerna saknar i den tidiga follikelfasen tillräcklig CYP17A1-aktivitet för egen androgenproduktion.

Den follikel som har bäst FSH-känslighet, flest FSH-receptorer och gynnsam vaskularisering blir vanligen dominant. När östradiol och inhibin B sänker FSH kan den dominanta follikeln fortsätta växa, medan övriga folliklar går i atresi. Sent i follikelfasen förvärvar granulosacellerna LH-receptorer, vilket förbereder dem för luteinisering.

Anti-Müllerskt hormon, AMH, produceras av granulosaceller i preantrala och små antrala folliklar. Det begränsar primordialfollikelaktivering och minskar folliklarnas FSH-känslighet. Serum-AMH korrelerar med antalet små växande folliklar och är användbart för att uppskatta ovarial respons vid stimulering. Det är däremot inget direkt mått på oocytkvalitet, naturlig fertilitet eller sannolikheten för levande födsel hos en enskild person; oocytkvaliteten är starkt åldersberoende.

Menstruationscykeln: follikelfas, ovulation och lutealfas

En normal menstruationscykel hos vuxna är vanligen 24–38 dagar. Variationen ligger främst i follikelfasens längd, medan lutealfasen är relativt stabil, omkring 12–14 dagar. Cykeldag 1 definieras som den första dagen med egentlig menstruationsblödning, inte enbart sparsam premenstruell spotting.

Efter corpus luteums regress faller progesteron, östradiol och inhibin A. Den minskade negativa återkopplingen gör att FSH stiger och rekryterar en follikelkohort. Den dominanta follikelns tilltagande östradiolproduktion stimulerar endometrieproliferation och gör cervixsekretet tunnare och mer spermiepenetrabelt. När östradiolexponeringen blir tillräckligt hög och ihållande utlöses LH-toppen.

LH-toppen återstartar oocytens meios. Oocyten avslutar meios I, avger den första polkroppen och arresteras i metafas II. Proteolytiska processer och förändringar i follikelväggen leder till ovulation. Efter ovulation luteiniseras granulosa- och tekaceller till corpus luteum, som producerar framför allt progesteron men även östradiol och inhibin A.

Progesteron omvandlar det proliferativa endometriet till sekretoriskt endometrium med körtelsekretion, stromalt ödem och senare predecidualisering. Det minskar även myometriekontraktilitet och gör cervixsekretet segt. Progesteronets termogena effekt höjer den basala kroppstemperaturen med ungefär 0,2–0,5 °C efter ovulation.

Temperaturstegring bekräftar endast retrospektivt att en progesterondominerad fas sannolikt har inträtt. Urinbaserade LH-test identifierar LH-stegringen men bevisar inte att follikelruptur skett. Kalenderberäkning är osäker, särskilt vid oregelbundna cykler. Anovulatoriska cykler förekommer fysiologiskt oftare tidigt efter menarche och under perimenopaus, men kan också orsakas av PCOS, hyperprolaktinemi, tyreoidearubbning eller hypotalamisk suppression.

Testikeln: Leydigceller, Sertoliceller och spermatogenes

LH binder receptorer på Leydigceller och stimulerar StAR, CYP11A1 och efterföljande steroidogena enzymer. Resultatet blir testosteronsyntes. Testosteron diffunderar till blodet men också lokalt till sädeskanalerna, där koncentrationen är betydligt högre än i systemcirkulationen.

FSH verkar på Sertolicellerna. Dessa producerar androgenbindande protein, inhibin B, tillväxtfaktorer och näringssubstrat samt reglerar den luminala miljön i tubuli seminiferi. Tight junctions mellan Sertoliceller bildar blod–testisbarriären, som separerar basala spermatogonier från mer avancerade och immunologiskt främmande germinalcellsstadier. Inhibin B återkopplar selektivt på hypofysens FSH-sekretion.

Spermatogonier prolifererar mitotiskt och differentierar till primära spermatocyter. Dessa genomgår meios I till sekundära spermatocyter och därefter meios II till haploida spermatider. Under spermiogenesen omformas spermatiderna: cellkärnan kondenseras, akrosomen bildas, flagellen utvecklas och överskottscytoplasma avlägsnas.

Den testikulära processen tar ungefär 64–74 dagar och följs av epididymal transport och mognad, där spermierna förvärvar progressiv motilitet och funktionell fertiliseringsförmåga. Spermatogenesen kräver både FSH-stimulerad Sertolicellsfunktion och mycket högt intratestikulärt testosteron. Serumtestosteron är därför inte ett direkt mått på den lokala androgenmiljön eller på spermieproduktionen.

Exogent testosteron eller anabola androgena steroider hämmar GnRH, LH och FSH genom negativ återkoppling. Serumtestosteron kan då vara normalt eller högt samtidigt som intratestikulärt testosteron faller kraftigt. Följden kan bli testikelatrofi, oligospermi eller azoospermi. Testosteronbehandling är därför inte fertilitetsbehandling och ska inte ges utan att reproduktionsönskemål beaktas.

Fosterutveckling, minipubertet och pubertet

Vid typisk testikulär utveckling aktiverar SRY på Y-kromosomen bland annat SOX9, vilket styr den bipotenta gonaden mot testikeldifferentiering. Sertoliceller utvecklas och producerar AMH, som leder till regression av de müllerska gångarna. Leydigceller producerar testosteron, vilket stabiliserar wolffska gångar och möjliggör utveckling av bitestiklar, sädesledare och sädesblåsor.

I målvävnader omvandlas testosteron via 5α-reduktas till DHT, som krävs för maskulinisering av yttre genitalia och prostata. Vid brist på testikulära signaler utvecklas typiskt ovarier och müllerska strukturer, medan yttre genitalia utvecklas i kvinnlig riktning. Defekter i androgenproduktion, 5α-reduktas eller androgenreceptor kan ge varierande grader av undervirilisering. AMH-brist eller AMH-receptorresistens kan medföra kvarstående müllerska strukturer hos en individ med testiklar.

Efter födelsen uppstår en övergående aktivering av HPG-axeln, minipuberteten. LH och testosteron stiger tydligt hos spädbarn med testiklar, medan FSH-aktivitet ofta är mer framträdande och mer långvarig hos spädbarn med ovarier. Perioden bidrar till genital tillväxt, Sertolicellsutveckling och sannolikt framtida reproduktiv kapacitet.

Puberteten startar genom reaktivering av GnRH-pulsgeneratorn efter barndomens relativa centrala hämning. Initialt ses framför allt nattlig GnRH- och LH-pulsatilitet; senare blir sekretionen tydlig även dagtid. Gonadarche avser aktivering av gonaderna via HPG-axeln. Adrenarche är däremot ökad produktion av DHEA och DHEAS från binjurebarkens zona reticularis och kan ge pubesbehåring och kroppslukt utan egentlig central pubertet.

Tannerstadierna graderar bröst- respektive genitalutveckling och pubesbehåring från stadium 1 till 5. Central för tidig pubertet definieras vanligen som sekundära könskarakteristika före 8 års ålder hos flickor och före 9 års ålder hos pojkar. Försenad pubertet bör övervägas vid utebliven bröstutveckling vid 13 års ålder, utebliven menarche vid 15 års ålder eller utebliven testikeltillväxt vid 14 års ålder. Bedömningen ska inkludera tillväxthastighet, skelettålder, familjemönster och tecken på central eller gonadal sjukdom.

Graviditet, placenta och laktation

Efter implantation producerar syncytiotrofoblasten hCG. Hormonet binder LH-receptorn och räddar corpus luteum från luteolys, så att progesteronproduktionen kvarstår under tidig graviditet. Placenta övertar därefter successivt steroidproduktionen. hCG kan påvisas i blod före förväntad menstruation och stiger snabbt i tidig graviditet; i många normala graviditeter sker en ungefärlig fördubbling under några dygn, men variationen är stor och ökningen avtar med stigande graviditetslängd.

Ett enstaka hCG-värde kan varken säkert datera graviditeten eller fastställa dess lokalisation och viabilitet. Seriella värden måste tolkas tillsammans med symtom och ultraljud. Långsam stegring eller sjunkande hCG kan ses vid icke-viabel intrauterin graviditet och ektopisk graviditet, men överlappningen mellan förloppen är betydande.

Placenta producerar progesteron från maternellt kolesterol men saknar fullständig kapacitet för självständig östrogensyntes, bland annat eftersom CYP17A1 saknas. Östrogenproduktionen bygger därför på androgenprekursorer från framför allt fostrets binjurar och lever. Detta samspel benämns den fetoplacentära enheten. Progesteron upprätthåller endometriet och bidrar till uterin quiescens, medan östrogener främjar uterustillväxt, blodflöde och bröstutveckling.

Prolaktin från adenohypofysen stimulerar mjölksyntes. Sekretionen står under tonisk dopaminerg hämning från hypotalamus. Under graviditet förbereder östrogen, progesteron och prolaktin bröstkörteln, men höga steroidnivåer begränsar full mjölksekretion. Efter placentavgång faller progesteron och östrogen, vilket möjliggör etablerad laktation.

Sugstimulering minskar dopaminerg hämning och utlöser prolaktinpulser. Samtidigt frisätts oxytocin från neurohypofysen, vilket kontraherar myoepiteliala celler och ger mjölkutdrivningsreflex. Frekvent amning kan hämma kisspeptin–GnRH-systemet, minska LH-pulsatiliteten och orsaka laktationsamenorré. Effekten varierar med amningsmönster och tid efter partus och är inte liktydig med säker antikonception utanför väldefinierade kriterier.

Reproduktivt åldrande och fysiologisk variation

Ovarialt åldrande domineras av fortskridande follikelutarmning och försämrad oocytkompetens. AMH och inhibin B sjunker när antalet små antrala folliklar minskar. Den minskade inhibinåterkopplingen gör att FSH ofta stiger, initialt framför allt i tidig follikelfas. FSH kan dock variera kraftigt mellan cykler och ett normalt enstaka värde utesluter inte nedsatt ovarialreserv.

Under perimenopausen blir follikelrekrytering och ovulation mer oregelbundna. Cyklerna kan först förkortas genom snabbare follikelrekrytering och senare förlängas när anovulation blir vanligare. Östradiol är inte konsekvent lågt under hela övergången utan kan periodvis vara högt. Vasomotoriska symtom, sömnstörning och förändrade blödningsmönster speglar därför ett fluktuerande, inte enbart successivt sjunkande, hormonsystem.

Menopaus definieras retrospektivt efter 12 månaders amenorré utan annan förklaring. Typisk menopausålder är omkring 51 år, men normal variation förekommer. Menopaus före 40 års ålder klassificeras som prematur ovariell insufficiens och ska inte betraktas som enbart tidig fysiologisk variation.

Hos män sker ingen motsvarande abrupt gonadfunktionsförlust. Leydigcellernas reservkapacitet och testosteronproduktion minskar gradvis, samtidigt som SHBG ofta ökar. Totaltestosteron kan därför vara relativt bevarat trots lägre fri fraktion. Spermakvalitet och spermie-DNA-integritet kan försämras med åldern, men fertiliteten upphör sällan vid en bestämd ålder. Patologisk hypogonadism kräver förenliga symtom och upprepade biokemiska fynd, inte enbart hög ålder.

Metabola och neuroendokrina modulatorer

HPG-axeln är känslig för energitillgänglighet. Leptin signalerar kroppens energireserver men verkar huvudsakligen indirekt på GnRH-systemet via intermediära neuron, däribland kisspeptinneuron. Uttalad energibrist, låg fettmassa, snabb viktnedgång eller hög fysisk belastning kan minska kisspeptinsignalering och GnRH-pulsatilitet. Hos kvinnor uppstår oligo- eller amenorré och hypoöstrogenism; hos män kan testosteron och spermatogenes minska.

Obesitas kan påverka axeln genom insulinresistens, hyperinsulinemi, inflammation och förändrad perifer steroidmetabolism. Hos kvinnor kan insulin förstärka tekacellernas androgenproduktion och sänka hepatisk SHBG-syntes, vilket ökar fritt androgen. Hos män kan aromatisering i fettväv och metabol samsjuklighet bidra till lägre testosteron. Stress och kronisk sjukdom kan via bland annat kortisol, inflammatoriska cytokiner och förändrad energibalans ge funktionell central suppression.

Hyperprolaktinemi hämmar framför allt kisspeptin–GnRH-systemet och ger minskad LH- och FSH-stimulering. Kliniskt ses amenorré, anovulation, infertilitet, minskad libido och hypogonadism. Orsaker omfattar prolaktinom, läkemedel med dopaminblockad, stjälkpåverkan, njursvikt och primär hypotyreos. Vid hypotyreos kan ökad TRH-stimulering bidra till prolaktinstegring.

Tyreoidearubbningar kan dessutom påverka SHBG, menstruationsmönster, ovulation och spermakvalitet. Binjurebarken bidrar med DHEA, DHEAS och androstenedion. Androgenöverskott förekommer vid PCOS, kongenital binjurebarkshyperplasi och androgenproducerande ovarial- eller binjuretumörer. Snabbt progredierande virilisering eller uttalat förhöjda androgenvärden bör väcka misstanke om tumör snarare än typisk PCOS.

Dysfunktion i HPG-axeln: klassifikation och kliniska mönster

Hypogonadism klassificeras efter skadenivå. Vid hypogonadotrop hypogonadism är gonadotropinerna låga eller inadekvat normala i förhållande till låga könssteroider. Vid hypergonadotrop hypogonadism är gonadotropinerna förhöjda på grund av primär gonadsvikt och förlorad negativ återkoppling.

Funktionell hypotalamisk amenorré orsakas av reducerad GnRH-pulsatilitet vid energibrist, psykisk stress eller intensiv träning. Kallmanns syndrom orsakas av medfödd GnRH-brist och är associerat med nedsatt luktsinne. Hypofysinsufficiens kan samtidigt påverka tyreoidea-, binjure- och tillväxthormonaxlarna. Gonadotropiner som ligger inom laboratoriets referensintervall är i dessa situationer patologiskt låga i relation till könssteroidbristen.

Primär ovarialsvikt ger typiskt högt FSH och lågt östradiol. Prematur ovariell insufficiens före 40 års ålder kan vara intermittent, varför spontan ovulation fortfarande kan förekomma. Gonadal dysgenesi, exempelvis vid Turners syndrom, ger ofta tidig follikelförlust. Hos män ger Klinefelters syndrom vanligen små fasta testiklar, hypergonadotrop hypogonadism och svår spermatogen störning.

PCOS kännetecknas av varierande kombinationer av oligo- eller anovulation, klinisk eller biokemisk hyperandrogenism och polycystisk ovarialmorfologi efter att relevanta differentialdiagnoser uteslutits. Insulinresistens och hyperinsulinemi kan förstärka androgenproduktionen och sänka SHBG. Differentialdiagnoser omfattar graviditet, tyreoidearubbning, hyperprolaktinemi, icke-klassisk kongenital binjurebarkshyperplasi, Cushings syndrom och androgenproducerande tumör.

Åldersrelaterad subfertilitet hos kvinnor beror inte bara på minskat follikelantal utan framför allt på försämrad oocytkvalitet och ökad aneuploidi. AMH kan förutsäga låg eller hög respons på ovarialstimulering men kan inte upphäva ålderns prognostiska betydelse. Hos män ska nedsatta spermieparametrar utredas separat; normalt serumtestosteron utesluter inte spermatogen störning.

Endokrin diagnostik och tolkning

Provtagningen ska styras av den kliniska frågeställningen. Amenorré kräver i första hand att graviditet utesluts, följt av bedömning av bland annat FSH, LH, östradiol, prolaktin och TSH. Vid hyperandrogenism analyseras totaltestosteron, SHBG och vid behov androstenedion, DHEAS och 17-hydroxiprogesteron. Vid manlig hypogonadism kombineras testosteron med LH, FSH och ofta prolaktin.

Testosteron tas vanligen på morgonen, särskilt hos yngre män, och ett lågt fynd bör bekräftas vid upprepad provtagning under kliniskt stabila förhållanden. Vid avvikande SHBG bör fritt testosteron beräknas med validerad metod eller analyseras med tillförlitlig referensteknik. Direktanalys av fritt testosteron med enklare immunoassay är ofta otillförlitlig.

Progesteronprov bör tas ungefär i mitten av lutealfasen, inte slentrianmässigt på ”dag 21” hos alla. För en 28-dagarscykel motsvarar detta ofta omkring dag 21, men vid längre eller kortare cykler måste provet flyttas. Ett enstaka progesteronvärde kan stödja att ovulation skett men bedömer inte säkert hela lutealfasens kvalitet.

Referensintervall är metod-, laboratorie-, köns-, ålders- och cykelfasberoende. Graviditet, hormonella preventivmedel, menopausal hormonbehandling, fertilitetsläkemedel och exogena androgener kan göra basala axelprover svårtolkade. Akut sjukdom, sömnbrist, energiunderskott och läkemedel måste också vägas in.

Immunokemiska analyser kan störas av heterofila antikroppar, antikroppar mot analysreagens och hög biotinkonsumtion. Makroprolaktin kan ge laboratoriemässig hyperprolaktinemi med begränsad biologisk aktivitet. Steroidimmunoassay har ofta bristande specificitet och precision vid låga koncentrationer, exempelvis testosteron hos kvinnor och östradiol hos män eller postmenopausala kvinnor. Oväntade resultat bör verifieras med alternativ metod, spädning, blockeringstest eller masspektrometri när det är relevant.

Farmakologisk manipulation av reproduktionsaxeln

Behandling kan antingen stimulera eller hämma HPG-axeln. Pulsatilt GnRH kan återställa fysiologisk gonadotropinsekretion vid selekterad hypotalamisk GnRH-brist om hypofysen är intakt. Exogent FSH stimulerar follikeltillväxt eller Sertolicellsfunktion, medan LH-aktivitet eller hCG stimulerar steroidogenes och slutmognad. Hos män med hypogonadotrop hypogonadism används hCG, ofta följt av eller kombinerat med FSH, för att inducera spermatogenes.

Letrozol hämmar aromatas, sänker östrogensyntesen och minskar negativ återkoppling så att endogent FSH stiger. Klomifen är en selektiv östrogenreceptormodulator som blockerar östrogenåterkoppling centralt och därigenom ökar gonadotropinsekretionen. Båda används för ovulationsinduktion, särskilt vid anovulatorisk infertilitet. Progesteron används för lutealt stöd vid assisterad befruktning och för att skydda endometriet vid långvarig östrogenexponering.

Kombinerade hormonella preventivmedel hämmar huvudsakligen ovulation genom negativ återkoppling på GnRH, FSH och LH. Gestagener hämmar LH-toppen, gör cervixsekretet spermieimpermeabelt och förändrar endometriet. Effekten varierar med preparat, dos och administrationsform.

GnRH-agonister ger efter en initial stimulering receptor-desensitisering och gonadotropinsuppression. De används bland annat vid endometrios, myom, pubertetsblockad i särskilda situationer och hormonberoende cancersjukdom. GnRH-antagonister ger omedelbar receptorblockad och används bland annat för att förhindra prematur LH-topp vid ovarialstimulering samt vid prostatacancer. Långvarig hypoöstrogenism eller hypoandrogenism kan ge vasomotoriska symtom, sexuell dysfunktion och benförlust; add-back-behandling kan därför vara aktuell.

Antiandrogener minskar androgenreceptoraktivering eller androgenproduktion och används vid exempelvis hirsutism och prostatacancer. Aromatashämmare minskar östrogenbildning och används både vid ovulationsinduktion och östrogenreceptorpositiv bröstcancer. Valet av behandling måste ta hänsyn till graviditetspotential och teratogen risk.

Gonadotropinbehandling kräver monitorering med ultraljud och ibland östradiol för att minska risken för multipel follikelutveckling, multipelgraviditet och ovarialt hyperstimuleringssyndrom, OHSS. Vid OHSS ökar framför allt VEGF-medierad kärlpermeabilitet, vilket kan ge ascites, hemokoncentration, njurpåverkan och tromboembolisk risk. Exogena androgener måste särskilt efterfrågas vid infertilitetsutredning eftersom de kan slå ut gonadotropinerna och orsaka långvarig oligo- eller azoospermi trots goda systemiska testosteronnivåer.

Källor

• Reproductive medicine
• Reproduktionsmedicin
• Reproductive medicine