Primära immunbristsjukdomar

Primära immunbristsjukdomar, numera oftast benämnda medfödda fel i immuniteten (inborn errors of immunity, IEI), omfattar omkring 560 tillstånd där genetiska eller konstitutionella defekter stör immuncellers utveckling, signalering, effektorfunktion eller reglering. Infektionsmönstret kan lokalisera defekten, men autoimmunitet, autoinflammation, lymfoproliferation, benmärgssvikt och malignitet är ofta lika centrala för diagnos och prognos. Tidig igenkänning är avgörande eftersom irreversibel organskada kan förebyggas och svåra tillstånd som SCID kräver omedelbar handläggning.

Definition, avgränsning och epidemiologi

Medfödda fel i immuniteten är en heterogen grupp sjukdomar där en ärftlig, de novo-uppkommen eller konstitutionell molekylär avvikelse påverkar det medfödda eller adaptiva immunsystemet. Defekten kan finnas i hematopoetiska celler, stromaceller, thymusepitel eller vävnadsspecifika antivirala försvarssystem. Begreppet är bredare än ”immunbrist”, eftersom vissa tillstånd främst ger autoimmunitet, autoinflammation eller okontrollerad lymfocytaktivering snarare än återkommande infektioner.

Sekundär immunbrist måste skiljas från dessa tillstånd. Vanliga orsaker är HIV-infektion, hematologisk malignitet, cytostatika, glukokortikoider, B-cellsdepleterande antikroppar, andra immunsuppressiva läkemedel, splenektomi, malnutrition samt proteinförlust genom njure eller tarm. Sekundära faktorer kan samtidigt förstärka en lindrig genetisk defekt och därmed utlösa en tidigare subklinisk fenotyp.

International Union of Immunological Societies, IUIS, klassificerar omkring 560 medfödda fel i immuniteten. Prevalensen av diagnostiserad primär immunbrist uppskattas till cirka 1:1 200, om lindrig selektiv IgA-brist exkluderas. SCID förekommer hos ungefär 1:50 000–58 000 nyfödda, medan CVID uppskattas förekomma hos cirka 1:25 000–50 000. Siffrorna påverkas av diagnostisk tillgänglighet, populationsgenetik, konsangvinitet och införande av nyföddhetsscreening.

Klassifikation och genetiska principer

IUIS-indelningen utgår från dominerande immunologisk mekanism och klinisk fenotyp. Gränserna är inte absoluta: samma gen kan ge SCID, partiell kombinerad immunbrist, autoimmunitet eller en organspecifik infektionskänslighet beroende på variantens funktionella effekt.

Autosomalt recessiv nedärvning ger vanligen sjukdom när båda allelerna är påverkade och är särskilt vanlig vid konsangvinitet. Autosomalt dominanta tillstånd kan bero på haploinsufficiens, dominant-negativ effekt eller ökad funktion. X-kromosomala tillstånd som IL2RG-SCID, BTK-brist och CYBB-relaterad kronisk granulomatös sjukdom drabbar främst pojkar, medan kvinnliga bärare kan vara symtomatiska vid skev X-inaktivering.

En nullvariant med fullständig funktionsförlust ger ofta tidig och svår sjukdom. Hypomorfa varianter bevarar viss proteinfunktion och kan därför ge senare debut, inkomplett penetrans eller atypisk fenotyp. Gain-of-function-varianter orsakar överaktiv signalering, medan dominant-negativa proteiner hämmar även den normala allelens produkt. De novo-varianter, somatisk mosaicism och kopietalsvariationer kan förklara sporadiska fall, vävnadsbegränsad sjukdom och stora fenotypiska skillnader inom samma familj.

Normal immunutveckling och funktionell kartläggning

B- och T-lymfocyter skapar antigenreceptorer genom V(D)J-rekombination. RAG1 och RAG2 initierar klyvning och sammanfogning av variabla, diversity- och joining-segment; DNA-brotten repareras bland annat via Artemis och andra komponenter i non-homologous end joining. En fullständig rekombinationsdefekt hindrar både B- och T-cellsutveckling och ger en T−B−-SCID, medan NK-celler inte behöver V(D)J-rekombination och därför kan finnas kvar.

B-celler mognar i benmärgen från pro-B- via pre-B-stadium till omogna och därefter naiva mogna B-celler. Efter antigenkontakt aktiveras de i sekundära lymfoida organ. T-cellsberoende aktivering kräver bland annat CD40 på B-cellen och CD40L på aktiverad T-hjälparcell. I germinalcentrum möjliggör AID somatisk hypermutation och klassbytesrekombination, varefter hög-affina plasmaceller och minnes-B-celler bildas. Defekt CD40–CD40L-signalering eller AID-funktion bevarar huvudsakligen IgM men förhindrar effektiv produktion av IgG, IgA och IgE.

T-cellsprekursorer vandrar från benmärgen till thymus, där T-cellsreceptorn rearrangeras och positiv respektive negativ selektion skapar en MHC-restriktiv och relativt självtolerant repertoar. Cytokiner som signalerar genom den gemensamma gammakedjan, kodad av IL2RG, är nödvändiga för lymfocytutveckling. IL-7-signalering är central för T-celler och IL-15 för NK-celler; IL2RG- eller JAK3-defekt ger därför typiskt avsaknad av T- och NK-celler.

Fagocyter rekryteras genom kemotaxis, binder endotel via selektiner och integriner och passerar därefter ut i vävnaden. Mikroorganismer internaliseras i en fagosom som fusionerar med lysosomer. NADPH-oxidas överför elektroner till syre och initierar respiratorisk burst med bildning av reaktiva syreradikaler; myeloperoxidas använder väteperoxid för ytterligare antimikrobiell aktivitet. Fel i adhesion ger få neutrofiler i infekterad vävnad, medan oxidativ burst-defekt tillåter överlevnad av framför allt katalaspositiva organismer.

Komplement aktiveras klassiskt av antikropp–antigenkomplex, via lektinvägen efter kolhydratigenkänning eller spontant på mikrobiella ytor genom den alternativa vägen. Samtliga konvergerar vid C3. C3b opsoniserar, C3a och C5a fungerar som anafylatoxiner och C5b–C9 bildar membranattackkomplex. Tidiga klassiska brister ger bristande immunkomplexclearance, C3-brist försämrar opsonisering brett och terminala brister försämrar framför allt avdödning av Neisseria.

Primära antikroppsbrister

Vid X-kromosomal agammaglobulinemi medför BTK-defekt ett block på pre-B-cellsnivå. Cirkulerande CD19/20-positiva B-celler är nära nog frånvarande och samtliga immunglobulinklasser kraftigt sänkta. Efter att maternellt IgG förbrukats uppkommer bakteriella luftvägsinfektioner, enterovirusinfektioner och ibland giardiasis. Tonsiller och lymfknutor är ofta små eftersom follikulär B-cellsvävnad saknas.

CVID kännetecknas av lågt IgG, vanligen även lågt IgA och ibland IgM, tillsammans med bristande specifik antikroppsbildning. B-celler finns oftast i blodet, men differentiering till klassväxlade minnes-B-celler och plasmaceller är otillräcklig. Förutom sinopulmonella infektioner förekommer enteropati, granulomatös inflammation, splenomegali, autoimmuna cytopenier och ökad lymfomrisk.

Selektiv IgA-brist kan vara asymtomatisk men ger hos vissa recidiverande slemhinneinfektioner, giardiasis och autoimmunitet. Specifik antikroppsbrist innebär normala kvantitativa immunglobuliner men otillräckligt svar på definierade vaccinan­tigen. Hyper-IgM-syndrom orsakas bland annat av CD40L-, CD40- eller AID-defekt; CD40L- och CD40-brist påverkar även makrofagaktivering och medför opportunistiska infektioner.

Hos spädbarn sjunker IgG fysiologiskt när maternellt IgG kataboliseras innan barnets egen produktion nått full kapacitet. Åldersrelaterad hypogammaglobulinemi får därför inte bedömas mot vuxenreferenser. Persisterande eller uttalat lågt IgG, dålig tillväxt, allvarliga infektioner eller avvikande B- och T-cellspopulationer talar däremot för patologisk immunbrist.

T-cellsdefekter och svår kombinerad immunbrist

SCID är ett immunologiskt akuttillstånd med grav T-cellsdefekt och sekundärt otillräcklig humoral immunitet. Utan behandling leder infektioner vanligen till döden tidigt i livet. Barnet kan initialt verka friskt men utvecklar under de första levnadsmånaderna candidos, kronisk diarré, avplanad viktkurva och svåra virus-, bakterie- eller opportunistinfektioner, inklusive Pneumocystis jirovecii.

B-celler vid IL2RG- eller JAK3-defekt är numerärt bevarade men funktionellt otillräckliga eftersom T-cellshjälp och cytokinmedierad differentiering saknas. Lymfknutor och tonsiller kan vara svåridentifierade, thymusskuggan saknas ofta radiologiskt och absolut lymfocytantal är lågt. Ett normalt eller endast måttligt sänkt lymfocytantal utesluter dock inte SCID.

Maternella T-celler kan passera placenta och engrafta hos barnet. De kan ge hudutslag, leverpåverkan, diarré och en graft-versus-host-liknande bild och samtidigt göra flödescytometrin missvisande. Hypomorfa RAG- eller andra rekombinationsdefekter kan ge Omennfenotyp med oligoklonalt expanderade, dysfunktionella T-celler, erytrodermi, lymfadenopati, hepatosplenomegali, eosinofili och förhöjt IgE.

Syndromala kombinerade immunbrister

Vid 22q11.2-deletionssyndrom störs utvecklingen av bland annat thymus och paratyreoidea. Fenotypen omfattar varierande T-lymfopeni, konotrunkala hjärtfel, gomavvikelse och hypokalcemi. Komplett thymusaplasi ger en SCID-liknande situation, medan partiell hypoplasi ofta förbättras med åldern men kan medföra infektioner och autoimmunitet.

Wiskott–Aldrichs syndrom orsakas av X-kromosomal WAS-defekt och påverkar aktincytoskelettet i hematopoetiska celler. Kombinationen mikro­trombocytopeni, eksem och infektioner är typisk. Patienten riskerar slemhinneblödningar, autoimmunitet och lymfoid malignitet; trombocyterna är karakteristiskt små, vilket skiljer tillståndet från många andra trombocytopenier.

Ataxia telangiectasia orsakas av ATM-defekt med bristande svar på DNA-dubbelsträngsbrott. Progressiv cerebellär ataxi, okulokutana telangiektasier, kombinerad immunbrist, förhöjt alfa-fetoprotein och malignitetsrisk är centrala fynd. Patienterna är strålkänsliga, varför joniserande diagnostik och radioterapi måste begränsas och behandlingsregimer anpassas.

Andra vägledande syndrom är STAT3-relaterat hyper-IgE-syndrom med eksem, ”kalla” stafylokockabscesser, pneumatocele och skelett- eller tandavvikelser samt brosk-hårhypoplasi med kortvuxenhet, tunt hår och varierande T-cellsdefekt. Dysmorfi, medfödda missbildningar, neurologisk regression, albinism, skelettdysplasi eller cytopenier bör därför aktivt vägas in i immunutredningen.

Fagocytdefekter: antal, adhesion och avdödning

Medfödd neutropeni innebär brist på cirkulerande neutrofiler och ger tidiga bakteriella infektioner, gingivit, stomatit och sepsis. Funktionsdefekter kan däremot förekomma trots normalt eller förhöjt neutrofilantal. Utredningen måste därför skilja produktion och antal från kemotaxis, vävnadsmigration, fagocytos och intracellulär avdödning.

Kronisk granulomatös sjukdom orsakas av defekt NADPH-oxidas och utebliven eller reducerad respiratorisk burst. Typiska agens är katalaspositiva bakterier och mögelsvampar, särskilt Staphylococcus aureus, Serratia, Burkholderia, Nocardia och Aspergillus. Djupa lever-, lung-, hud- och skelettinfektioner samt granulom som kan obstruera gastrointestinal- eller urinvägar är karakteristiska.

Vid leukocytadhesionsdefekt störs selektin- eller integrinmedierad bindning till endotel. Neutrofilerna blir kvar i blodet, vilket ger uttalad neutrofili men få granulocyter i infekterad vävnad. Försenad navelsträngsavgång, omfalit, dålig sårläkning och frånvaro av pus är klassiska fynd.

Myeloperoxidasbrist stör omvandlingen av väteperoxid till starkt mikrobicida oxidanter men kompenseras ofta av övriga avdödningssystem. Många är asymtomatiska; candidainfektioner kan förekomma, särskilt vid samtidig metabol eller annan immunologisk sjukdom. DHR-testet kan skilja NADPH-oxidasdefekt från isolerad myeloperoxidasbrist genom deras olika flödescytometriska mönster.

Komplementbrister

Brist på C1q, C1r/s, C2 eller C4 försämrar den klassiska vägens aktivering och clearance av apoptotiskt material och immunkomplex. Resultatet kan bli SLE-liknande autoimmunitet, glomerulonefrit och kapslade bakteriella infektioner. Särskilt tidiga komponentbrister kan alltså manifestera sig mer genom autoimmunitet än genom uttalad infektionskänslighet.

C3 har en central roll för opsonisering i samtliga aktiveringsvägar. C3-brist ger därför svåra och återkommande infektioner med kapslade bakterier. Brist på C5–C9 förhindrar effektivt membranattackkomplex och medför en betydligt smalare predisposition: recidiverande invasiv meningokock- eller annan Neisseria-infektion. Properdinbrist påverkar den alternativa vägen och kan ge samma kliniska varningssignal.

Faktor H och faktor I begränsar alternativ komplementaktivering. Defekter kan medföra okontrollerad konsumtion av C3, endotelskada och atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom snarare än en ren komponentbrist. Här är patogenesen överaktiv eller felriktad komplementaktivering, inte enbart otillräckligt infektionsförsvar.

Hereditärt angioödem vid C1-inhibitorbrist orsakas huvudsakligen av överdriven bradykininbildning. Det ger recidiverande, icke-kliande subkutana eller gastrointestinala ödem och risk för larynxödem, utan urtikaria. Tillståndet klassificeras i komplementområdet men är kliniskt ett regleringsfel och behandlas inte som histaminmedierad allergi.

Defekter i intrinsisk immunitet, cytokinsignalering och immundysreglering

Intrinsisk immunitet verkar i infekterade celler genom patogenigenkänning och interferonmedierade antivirala program. TLR3-vägsdefekter kan ge selektiv mottaglighet för herpes simplex-encefalit, medan defekter i exempelvis interferonproduktion eller interferonsvar kan predisponera för svår influensa och andra virusinfektioner. Smal patogenspecificitet utesluter således inte en monogen immunbrist.

IL-12 produceras av antigenpresenterande celler och stimulerar T- och NK-celler att bilda IFN-γ, som i sin tur aktiverar makrofager. Defekter i IL-12/IFN-γ-axeln ger mottaglighet för lågvirulenta mykobakterier, BCG och Salmonella. STAT-proteiner förmedlar många cytokinsignaler; STAT3-, STAT1- och relaterade varianter kan beroende på funktionsriktning orsaka candidos, bakterie- eller virusinfektioner, autoimmunitet och tillväxtavvikelser.

Vid FAS-relaterat ALPS uteblir apoptos av aktiverade lymfocyter. Kronisk icke-malign lymfadenopati, splenomegali, autoimmuna cytopenier och ansamling av TCRαβ-positiva CD4−CD8−-T-celler är typiskt. FOXP3-relaterat IPEX innebär sviktande regulatorisk T-cellsfunktion och ger tidig enteropati, eksem och multiorgan autoimmunitet, ofta med diabetes.

Hemofagocyterande lymfohistiocytos orsakas i primära former av bristande cytotoxisk avdödning och okontrollerad T-cells- och makrofagaktivering. Feber, hepatosplenomegali, cytopenier, hyperinflammation och organpåverkan kräver akut behandling. Autoinflammatoriska tillstånd domineras i stället av återkommande feber, serosit, utslag och IL-1-driven inflammation utan klassiska autoantikroppar.

Klinisk igenkänning, infektionsmönster och differentialdiagnoser

Misstanken ska baseras på mer än antalet infektioner. Debutålder, anatomisk lokalisation, invasivitet, mikrobiologi, komplikationer och svar på adekvat behandling är mer informativa. Opportunistisk infektion, ovanlig invasiv organism, recidiverande sepsis eller meningit, persisterande candidos, kronisk diarré och dålig tillväxt är starka varningssignaler.

Överlappningen är betydande. Kapslade bakterier kan förekomma vid aspleni och komplementbrist, svampinfektion vid både T-cells- och fagocytdefekt och enteropati vid infektion, autoimmunitet eller monogen barriärdefekt. Avsaknad av återkommande infektioner utesluter inte IEI om patienten har oförklarade cytopenier, granulom, splenomegali, tidig inflammatorisk tarmsjukdom eller lymfom.

Familjeanamnesen ska omfatta konsangvinitet, tidig spädbarnsdöd, återkommande svåra infektioner, kända mutationer och sjuka manliga släktingar på moderns sida. Differentialdiagnoser inkluderar bland annat HIV, cystisk fibros, primär ciliär dyskinesi, anatomiska missbildningar, aspiration, malignitet, proteinförlust och läkemedelsutlöst immunsuppression.

Diagnostisk strategi och laboratorietolkning

Förstahandsutredningen omfattar blodstatus med differentialräkning, blodutstryk, CRP eller SR, lever- och njurstatus, albumin, HIV-test samt IgG, IgA och IgM; IgE tillförs vid relevant fenotyp. Resultaten måste jämföras med ålders- och laboratoriespecifika referensintervall. Hos spädbarn är ett absolut lymfocytantal under cirka 3,0 × 10^9/L en stark SCID-signal, medan normala vuxennivåer är betydligt lägre.

Flödescytometri kvantifierar CD3-, CD4- och CD8-positiva T-celler, CD19/20-positiva B-celler och CD16/56-positiva NK-celler. Fördjupad fenotypning omfattar naiva och minnes-T-celler, TCR-subpopulationer samt klassväxlade minnes-B-celler. Absoluta celltal är viktigare än enbart procentandelar, eftersom en normal procentandel kan dölja generell lymfopeni.

Funktionell antikroppsbedömning görs med isohemagglutininer och antikroppar mot protein- och polysackaridvaccin, med prov före och efter immunisering när det är säkert. T-cellsfunktion undersöks med proliferation efter mitogen- eller antigenstimulering. DHR-flödescytometri mäter neutrofil oxidativ burst. CH50 screenar huvudsakligen klassisk och terminal komplementfunktion, medan AH50 bedömer den alternativa vägen; avvikande resultat följs med analys av enskilda komponenter.

Genetisk diagnostik kan göras med riktad singelgenanalys, kopietalsanalys, genpanel, exom- eller genomsekvensering. Ett negativt resultat utesluter inte IEI, eftersom regulatoriska, strukturella eller somatiska varianter kan missas. Varianttolkning måste integreras med fenotyp och funktionella fynd.

Akut infektion kan tillfälligt förändra lymfocytantal och immunglobuliner. Prematuritet påverkar immunmognad, medan immunglobulinbehandling omöjliggör säker bedömning av patientens egna antikroppar. Transfusion kan påverka genetiska och immunologiska analyser, och glukokortikoider, cytostatika, rituximab och andra läkemedel kan skapa sekundära avvikelser.

Nyföddhetsscreening, genetisk diagnostik och familjeutredning

TREC är cirkulära DNA-biprodukter från T-cellsreceptorrearrangering och fungerar som markör för nybildade thymusemigranter. KREC uppkommer vid B-cellsreceptorrearrangering och speglar B-cellsnybildning. Kvantifiering i torkade blodprov har hög känslighet, över 95 procent i rapporterade material, för klassisk SCID men anger inte ensam den molekylära diagnosen.

Lågt TREC kan även ses vid prematuritet, medfödda hjärtfel, hjärtkirurgi, 22q11.2-deletion och andra orsaker till sekundär T-lymfopeni. Hypomorfa defekter eller tillstånd med kvarvarande men dysfunktionella T-celler kan ge falskt normalt screeningresultat. Klinisk misstanke om SCID ska därför alltid leda till utredning oavsett screeningbesked.

Ett avvikande resultat konfirmeras akut med blodstatus, lymfocytfenotypning, naiv/minnes-T-cellsanalys, funktionsundersökning och genetisk diagnostik. I väntan på svar ska barnet skyddas mot smitta, levande vaccin undvikas och blodprodukter vara bestrålade och leukocytreducerade samt vid behov CMV-säkra.

När en patogen variant identifierats erbjuds kaskadtestning av biologiska släktingar. Genetisk vägledning ska omfatta nedärvningsrisk, variabel penetrans, bärardiagnostik och reproduktiva alternativ. Vid känd familjevariant kan prenatal diagnostik eller preimplantatorisk genetisk diagnostik vara möjlig.

Akut handläggning och långsiktig behandling

Allvarlig infektion hos en patient med misstänkt IEI kräver snabb odling och molekylär mikrobiologisk diagnostik från relevanta lokaler utan att empirisk behandling fördröjs. Behandlingen behöver ofta täcka bredare patogenspektrum än hos immunkompetenta, och invasiv svamp-, CMV- eller Pneumocystis-infektion ska övervägas utifrån defekttyp.

Profylax individualiseras. Trimetoprim–sulfametoxazol används mot Pneumocystis jirovecii vid betydande T-cellsdefekt och ofta vid hyper-IgM-syndrom. Vid kronisk granulomatös sjukdom används antibakteriell profylax och itrakonazol mot mögelsvamp. Odlingsresultat och lokal resistens måste styra val och justering.

Immunglobulinsubstitution ges intravenöst eller subkutant vid betydande antikroppsbrist. Vanlig totaldos är 0,4–0,6 g/kg per månad, fördelad enligt administreringssätt. Doseringen styrs av infektioner, kliniskt förlopp och dal-IgG snarare än ett universellt målvärde. Behandlingen ersätter främst IgG och korrigerar inte T-cellsdefekt eller slemhinne-IgA.

Hematopoetisk stamcellstransplantation är potentiellt kurativ vid SCID och flera andra svåra IEI. Prognosen påverkas starkt av ålder, pågående infektion, organskada, donator, konditionering och genotyp; transplantation före infektion är gynnsammast. PEG-ADA kan användas som enzymersättning vid ADA-SCID, medan genterapi är etablerad för vissa monogena tillstånd och experimentell för andra.

Riktade behandlingar kan dämpa överaktiv JAK–STAT-signalering, IL-1-driven autoinflammation eller komplementaktivering. Samtidigt kan immunhämning öka infektionsrisken och kräver molekylärt motiverad behandling och monitorering. Levande vaccin är kontraindicerat vid svår T-cellsdefekt och kan även vara olämpligt vid vissa uttalade B-cellsdefekter; beslut ska baseras på exakt diagnos och immunfunktion.

Komplikationer, uppföljning och prognos

Upprepade luftvägsinfektioner kan orsaka bronkiektasier, kronisk slembildning, kolonisation och progressiv lungfunktionsnedsättning. Enteropati kan bero på infektion, exempelvis Giardia, eller på immunmedierad inflammation. Leversjukdom omfattar bland annat granulomatös infiltration, nodulär regenerativ hyperplasi och portal hypertension.

Immunologisk dysreglering kan ge autoimmuna cytopenier, endokrin autoimmunitet, artrit, hudsjukdom och inflammatorisk tarmsjukdom. Ihållande lymfadenopati och splenomegali kan vara benigna men kräver bedömning eftersom flera IEI medför ökad risk för framför allt lymfom. Risken drivs av kronisk antigenstimulering, defekt tumörövervakning, virusinfektion och ibland genomisk instabilitet.

Uppföljningen anpassas efter diagnos men omfattar regelbunden infektionsanamnes, blodstatus, immunglobuliner och organinriktade prover. Lungfunktion bör följas seriellt; datortomografi används efter klinisk indikation snarare än slentrianmässigt, särskilt vid strålkänsliga syndrom. Exacerbationer ska odlas när möjligt och behandlas riktat för att begränsa resistens och ytterligare lungskada.

Tillväxt, nutrition, pubertetsutveckling och benhälsa ska följas, särskilt vid enteropati, kronisk inflammation eller glukokortikoidbehandling. Uppföljningen behöver även omfatta malignitetsövervakning, tand- och hudstatus, fertilitetsfrågor, vaccination av hushållskontakter samt psykosocialt stöd för patient och familj.

Prognosen varierar från normal livslängd vid asymtomatisk IgA-brist till snabbt dödlig sjukdom vid obehandlad SCID. I moderna screeningkohorter överstiger överlevnaden efter tidig, preinfektiös transplantation 90 procent. Tidig diagnos förbättrar även långtidsprognosen vid mindre akuta tillstånd genom att förebygga bronkiektasier, kronisk enteropati och annan irreversibel organskada.

Källor

• Primary immunodeficiency
• Primär immunbrist
• Primary immunodeficiency