Sekundära (förvärvade) immunbrister

Sekundära immunbrister är betydligt vanligare än medfödda immunitetsdefekter och uppkommer främst genom malnutrition, malignitet eller immunhämmande behandling, men även genom infektioner och kronisk systemsjukdom. Den kliniska risken avgörs av vilken immunologisk komponent som drabbats, bristens djup och duration samt samtidig påverkan på barriärer, benmärg och organfunktion.

Definition, avgränsning och etiologisk klassifikation

Sekundär, eller förvärvad, immunbrist innebär en kvantitativ eller kvalitativ nedsättning av immunförsvaret som uppkommer till följd av en annan sjukdom, en infektion, nutritionell brist, anatomisk funktionsförlust eller medicinsk behandling. Defekten kan exempelvis bestå av neutropeni, lymfopeni eller hypogammaglobulinemi, men normala celltal utesluter inte funktionsnedsättning. Diabetes kan ge defekt neutrofil kemotaxis och avdödning trots normalt neutrofiltal, och glukokortikoider kan ge neutrofili samtidigt som vävnadsrekrytering och mikrobiell kontroll försämras.

Till skillnad från primära immunitetsdefekter orsakas sekundär immunbrist inte av en konstitutionell genetisk defekt i immunsystemets utveckling eller reglering. Gränsen är dock kliniskt viktigare än den alltid är skarp. En medfödd immunitetsdefekt kan diagnostiseras först i vuxen ålder, och en förvärvad belastning kan göra en tidigare subklinisk defekt manifest. Oproportionerligt svår eller kvarstående immunbrist efter att en förvärvad orsak korrigerats bör därför föranleda förnyad differentialdiagnostik.

Flera orsaker förekommer ofta samtidigt. En patient med hematologisk malignitet kan ha sjukdomsorsakad hypogammaglobulinemi, cytostatikaorsakad neutropeni, steroidorsakad T-cellsdysfunktion, central infart och malnutrition. Riskbedömningen måste därför baseras på den sammanlagda immunologiska belastningen och inte enbart på diagnos eller ett enskilt laboratorievärde.

Immunologisk normalfysiologi och funktionell fenotypning

Hud, luftvägsepitel och gastrointestinal slemhinna utgör den första försvarslinjen. Täta cellförband, mukociliär transport, lokala antimikrobiella peptider, magsyra och normal mikrobiota begränsar kolonisation och invasion. Barriärskada genom mukosit, kirurgi, brännskada, främmande material eller antibiotikabetingad dysbios kan därför medföra invasiv infektion även när blodets immunceller är numeriskt normala.

Det medfödda immunförsvaret svarar snabbt. Neutrofiler migrerar mot kemotaktiska signaler, fagocyterar opsoniserade mikroorganismer och dödar dem genom granulaenzymer och oxidativ metabolism. Monocyter och makrofager fagocyterar, producerar cytokiner och presenterar antigen. Komplementsystemet förstärker inflammation, opsoniserar främst genom C3-fragment och kan via den terminala kaskaden skada mikrobiella membran. Mjälten filtrerar blod, avlägsnar opsoniserade partiklar och är särskilt viktig för svaret mot kapslade bakterier.

Det adaptiva försvaret tillför specificitet och minne. CD4-positiva T-celler koordinerar makrofagaktivering, cytotoxiska svar och B-cellsdifferentiering; CD8-positiva T-celler dödar infekterade celler. B-celler utvecklas till plasmaceller som producerar immunglobuliner. IgG medierar bland annat neutralisation och opsonisering, IgM ger ett tidigt komplementaktiverande svar och IgA skyddar slemhinnor. T-cellsbrist kan sekundärt försämra antikroppssvaret genom förlust av T-cellshjälp.

Intervallen är orienterande. Ålder, graviditet, akut infektion, läkemedel och laboratoriets metod påverkar resultaten. En funktionell fenotypning kombinerar därför celltal och immunglobuliner med infektionsmönster, vaccinationssvar, komplementfunktion och kännedom om den bakomliggande exponeringen.

Malnutrition och specifika näringsbrister

Protein–energimalnutrition påverkar immuniteten i flera led. Otillräcklig tillgång på energi och aminosyror ger atrofi av hud och slemhinnor, minskad mukusproduktion och försämrad epitelreparation. Leverns syntes av komplementkomponenter och andra försvarsproteiner minskar. Thymus kan atrofiera, antalet cirkulerande lymfocyter sjunka och T-cellernas proliferativa svar på antigen försvagas. Även fagocytos, kemotaxis och mikrobiell avdödning kan försämras.

Sambandet är dubbelriktat. Infektion driver cytokinförmedlad proteolys, insulinresistens och ökad energiförbrukning, samtidigt som aptiten minskar och gastrointestinala förluster kan öka. Undernäringen förvärrar därefter barriärskadan och infektionsbenägenheten. Hypoalbuminemi är i detta sammanhang både en möjlig markör för otillräckligt intag eller proteinförlust och en negativ akutfasreaktion; den kan inte ensam användas som nutritionsmått.

Mikronutrientprover måste tolkas försiktigt vid inflammation. Koncentrationerna kan förändras genom omfördelning mellan plasma och vävnad, förändrade transportproteiner eller akutfasreaktion utan att de exakt avspeglar kroppens förråd. Provtagningen bör kopplas till anamnes, viktförlopp, gastrointestinal funktion, läkemedel och inflammationsgrad.

Återhämtningen sker inte omedelbart när energi tillförs. Barriärer och fagocytfunktion kan förbättras tidigare än full lymfocyt- och vävnadsrekonstitution. Vid svår malnutrition krävs gradvis nutritionsrehabilitering med övervakning för refeedingsyndrom, särskilt fosfat-, kalium- och magnesiumfall, vätskeretention och tiaminbrist. Ospecifik högdosbehandling med mikronutrienter bör undvikas; exempelvis kan ett stort zinköverskott framkalla kopparbrist.

Malignitetsrelaterad immunbrist

Hematologiska maligniteter kan direkt engagera de celler som ska upprätthålla immuniteten. Vid kronisk lymfatisk leukemi, KLL, ansamlas klonala men funktionellt bristfälliga B-lymfocyter. Normal B-cellsdifferentiering och antikroppsproduktion hämmas, samtidigt som T-cells- och NK-cellsfunktion dysregleras. Hypogammaglobulinemi förekommer hos upp till omkring 25 procent redan vid diagnos och hos betydligt fler under sjukdomsförloppet.

Vid multipelt myelom producerar en plasmacellsklon stora mängder monoklonalt immunglobulin eller immunglobulinfragment. Den monoklonala komponenten innebär inte ett brett infektionsskydd; produktionen av normala polyklonala immunglobuliner undertrycks, så kallad immunopares. Benmärgsinfiltration kan dessutom orsaka neutropeni. Lymfom kan ge immunbrist genom benmärgsengagemang, störd lymfoid arkitektur, T-cellsdysfunktion och behandlingseffekter.

Solida tumörer ger mer sällan en isolerad specifik immundefekt. Risken förmedlas i stället ofta av avancerad tumörbörda, inflammation och kakexi, kirurgi, cytostatika eller strålning. Tumörer kan obstruera bronker, gallvägar eller urinvägar och därmed skapa lokala infektionsfoci. Nekrotisk tumörvävnad, stentar, dränage och centrala infarter tillför ytterligare infektionsportar. Bedömningen måste därför omfatta både systemisk immunitet och lokala anatomiska risker.

Cytostatika, strålbehandling och hematopoetisk stamcellstransplantation

Cytostatika skadar prolifererande hematopoetiska progenitorer. Efter behandlingen sjunker neutrofiltalet med en regimberoende fördröjning, når ett nadir ofta under den första eller andra veckan och återhämtas när benmärgens granulopoes återkommer. Tidpunkten varierar med preparat, dos, tidigare behandling och benmärgsreserv. Svår neutropeni definieras vanligen som absolut neutrofiltal, ANC, under 0,5 × 10^9/L och mycket svår neutropeni som under 0,1 × 10^9/L.

Infektionsrisken bestäms både av lägsta ANC och antalet dagar med neutropeni. Mukosit bryter samtidigt den orala och gastrointestinala barriären, vilket möjliggör translokation av bakterier och Candida. Centrala venkatetrar kan koloniseras och ge bakteriemi. Feber under neutropeni ska handläggas skyndsamt eftersom lokala inflammationsfynd kan vara diskreta och försämring till sepsis kan ske snabbt.

Strålning som omfattar benmärgsrika områden kan ge cytopenier, medan lymfocyter är strålkänsliga även vid lägre exponering. Purinanaloger och vissa andra cytostatika kan orsaka långvarig CD4-lymfopeni efter att neutrofiltalet normaliserats. Patienten kan då övergå från en huvudsakligen bakteriell riskfenotyp till risk för herpesvirus, Pneumocystis och andra opportunister.

Efter hematopoetisk stamcellstransplantation förändras riskprofilen över tid. Före engraftment dominerar neutropeni, mukosit, katetrar och risk för bakterier och invasiv mögelsvamp. Därefter kvarstår bristande T- och B-cellsfunktion med risk för herpesvirusreaktivering och opportunistiska infektioner. Senare kan hypogammaglobulinemi och otillräckliga vaccinationssvar ge känslighet för kapslade bakterier. Graft-versus-host-sjukdom skadar framför allt hud, lever och tarm och kräver ofta intensifierad immunsuppression, vilket fördröjer immunrekonstitutionen ytterligare.

Glukokortikoider och konventionella immunsuppressiva läkemedel

Glukokortikoider binder cytoplasmatiska glukokortikoidreceptorer. Receptorkomplexet påverkar genuttryck i cellkärnan och hämmar bland annat transkriptionsfaktorerna NF-κB och AP-1. Följden blir minskad syntes av proinflammatoriska cytokiner, svagare antigenpresentation, hämmad T-cellsaktivering och förändrad lymfocyttrafik. Makrofagaktivering och neutrofil migration från blod till infekterad vävnad försämras.

Steroidbehandling ger ofta leukocytos med neutrofili genom demarginalisering, minskat utträde ur cirkulationen och förändrad cellomsättning. Detta betyder inte att det antibakteriella försvaret har förbättrats. Tvärtom kan kemotaxis, vävnadsrekrytering och inflammatorisk signalering vara hämmade. Eosinofiler och lymfocyter sjunker ofta i blodet, och feber samt CRP-stegring kan bli mindre uttalade.

Prednisolonekvivalent omkring minst 20 mg per dygn i minst fyra veckor används ofta som markör för ökad risk för opportunistisk infektion, inklusive Pneumocystis jirovecii. Det är inte en absolut biologisk gräns. Högre doser under kortare tid, pulsterapi eller lägre dos tillsammans med lymfocytdepleterande behandling kan innebära jämförbar eller större risk. Kumulativ dos, grundsjukdom, ålder och kombinationsbehandling måste vägas in.

Biologiska och riktade behandlingar

Biologiska läkemedel skapar ofta en mer förutsägbar immunologisk defekt än konventionell immunsuppression, men målstrukturens roll måste förstås. TNF behövs för makrofagaktivering och underhåll av granulom. TNF-hämning kan därför medföra reaktivering av latent tuberkulos och andra intracellulära infektioner. Screening för tuberkulos ska göras före relevant behandling, men ett negativt test eliminerar inte risken vid stark immunsuppression eller nylig exponering.

Anti-CD20-behandling depleterar cirkulerande B-celler under månader och kan, särskilt efter upprepade kurer, orsaka hypogammaglobulinemi och svagt vaccinsvar. Befintliga långlivade plasmaceller uttrycker inte nödvändigtvis CD20, varför immunglobulinfallet varierar. JAK-hämmare stör signaleringen från flera cytokiner via JAK–STAT-systemet och är bland annat associerade med herpes zoster och andra infektioner. Terminal komplementhämning försvagar membranattackkomplexet och medför en uttalad särskild risk för invasiv meningokockinfektion, även efter vaccination.

Andra riktade behandlingar ger överlappande defekter:

• BTK-hämmare stör B-cellsreceptorsignalering och kan även påverka myeloida funktioner.
• Proteasomhämmare och anti-CD38 påverkar plasmaceller och humoral immunitet, med risk för bland annat herpesvirusreaktivering.
• CAR-T-cellsbehandling riktad mot B-cellsantigen kan ge långvarig B-cellsaplasi och hypogammaglobulinemi.
• Bispecifika antikroppar kan ge djup och utdragen påverkan på B-cells- eller plasmacellskompartimentet.
• Kombinationsbehandlingar ger additiv eller synergistisk risk, särskilt tillsammans med glukokortikoider, cytostatika eller tidigare stamcellstransplantation.

Före behandlingsstart bör vaccinationsstatus, tidigare infektioner, immunglobuliner, blodstatus och relevanta latenta infektioner bedömas. Hepatit B är särskilt viktig inför B-cellsdepleterande behandling eftersom reaktivering kan inträffa även vid genomgången infektion. Vaccination bör när möjligt ges innan behandlingen, eftersom antikroppssvaret kan bli kraftigt nedsatt efter B-cellsdepletion.

Infektionsorsakad immunbrist: HIV och andra infektioner

HIV:s höljeprotein gp120 binder till CD4 och därefter till en koreceptor på målcellen. Fusion och inträde följs av omvänd transkription, integrering i värdcellens genom och ny virusproduktion. CD4-positiva T-celler förloras genom direkt virusmedierad skada, immunmedierad avdödning, apoptos och störd regeneration. Kronisk virusreplikation driver dessutom ihållande immunaktivering och funktionell utmattning.

När CD4-talet sjunker försvagas samordningen av makrofager, cytotoxiska T-celler och B-celler. Vid CD4 under 200/µL föreligger uttalad risk för Pneumocystis jirovecii-pneumoni och andra opportunistiska infektioner. Vid ytterligare lägre nivåer breddas spektrumet mot bland annat svåra herpesvirusinfektioner, disseminerade mykobakterieinfektioner och vissa protozoer. CD4-tal ska tolkas tillsammans med HIV-RNA, klinik och pågående antiretroviral behandling.

Mässling kan ge veckor till månader av nedsatt cellulär immunitet och förlust av tidigare etablerat immunologiskt minne, vilket bidrar till sekundära infektioner. CMV kan både utnyttja och förstärka immunbrist, särskilt efter transplantation. Vid svår sepsis följs den initiala inflammationen ofta av lymfocytapoptos, nedsatt antigenpresentation och funktionell immunparalys. En isolerad lymfopeni under akut sjukdom är dock ospecifik och kan avspegla stress, redistribution eller behandling snarare än en bestående kausal immunbrist.

Övriga förvärvade orsaker och anatomisk funktionsförlust

Vid diabetes försämrar hyperglykemi neutrofil kemotaxis, fagocytos och intracellulär avdödning. Mikrovaskulär sjukdom minskar vävnadsperfusionen, neuropati fördröjer upptäckt av skador och glukosrik vävnadsmiljö kan gynna mikrobiell tillväxt. Kliniska följder är bland annat hud- och mjukdelsinfektioner, fotinfektioner och långsam sårläkning.

Uremi medför ackumulation av ämnen som påverkar fagocyter, antigenpresentation och T-cellsfunktion. Dialysaccess tillför en infektionsport. Vid levercirros minskar syntesen av komplement och andra proteiner, tarmbarriären blir mer permeabel och retikuloendotelial clearance försämras. Hög alkoholkonsumtion bidrar genom malnutrition, aspirationsrisk, slemhinneskada samt påverkan på neutrofiler och makrofager.

Nefrotiskt syndrom och proteinförlorande enteropati kan ge förlust av immunglobuliner och andra försvarsproteiner. Omfattande brännskada avlägsnar hudbarriären och utlöser samtidigt systemisk inflammation och efterföljande immunologisk dysfunktion. Hög ålder medför immunosenescens: minskad thymusfunktion, färre naiva T-celler, mindre diversifierad receptorrepertoar och svagare vaccinationssvar.

Vid kirurgisk eller funktionell aspleni försvinner en viktig mekanism för filtrering av blod och clearance av opsoniserade mikroorganismer. Risken gäller särskilt kapslade bakterier, framför allt pneumokocker, meningokocker och Haemophilus influenzae. Invasiv infektion kan utvecklas snabbt med bakteriemi, sepsis och disseminerad intravasal koagulation. Vaccination, patientutbildning och en tydlig plan för akut feber är därför centrala.

Kliniska manifestationer och patogenmönster

Immunbrist bör misstänkas vid infektioner som är återkommande, ovanligt svåra, långdragna, behandlingsrefraktära eller orsakade av opportunistiska agens. Även återkommande infektioner med vanliga patogener är betydelsefulla om de kräver upprepade intravenösa antibiotikakurer, leder till bakteriemi eller orsakar bestående organskada, exempelvis bronkiektasier.

Manifestationerna kan vara atypiska. Neutropena eller steroidbehandlade patienter kan sakna pusbildning, rodnad, infiltrat eller tydlig feber trots invasiv infektion. Äldre och svårt sjuka kan debutera med konfusion, hypotension eller funktionsförlust. Ett normalt CRP tidigt i förloppet eller under stark cytokinhämning utesluter inte allvarlig infektion.

Andra tecken är svagt eller snabbt avtagande vaccinsvar, reaktivering av latent tuberkulos, hepatit B eller herpesvirus samt persisterande virusutsöndring. Nedsatt immunologisk tumörövervakning kan också bidra till malignitetsrisk, särskilt vid långvarig T-cellsdysfunktion. Kronisk infektion och dysreglerad immunitet kan samtidigt ge inflammation eller autoimmuna manifestationer; immunbrist är således inte liktydigt med frånvaro av immunaktivering.

Diagnostisk strategi och differentialdiagnostik

Anamnesen ska kartlägga infektionernas lokalisation, agens, frekvens, svårighetsgrad och behandlingssvar. Fråga om viktnedgång, kost, diarré, alkohol, malignitet, njur- och leversjukdom, diabetes, splenektomi och tidigare transplantation. Samtliga immunsuppressiva exponeringar ska dokumenteras med dos, starttid, kumulativ behandling och kombinationer, inklusive tidigare anti-CD20-, cytostatika- och steroidbehandling.

Basutredningen omfattar blodstatus med differentialräkning och vid behov blodutstryk, CRP, albumin, lever- och njurstatus, glukos eller HbA1c samt HIV-test. IgG, IgA och IgM kvantifieras vid återkommande infektioner, hematologisk malignitet, proteinförlust eller B-cellsriktad behandling. Blodutstryket kan ge stöd för benmärgssjukdom, dysplasi eller hematologisk malignitet.

Fördjupad utredning väljs utifrån fenotypen:

• flödescytometri med absoluta tal för CD3-, CD4-, CD8-, B- och NK-celler,
• specifika antikroppar efter protein- eller polysackaridvaccination,
• komplementfunktion med analys av klassisk och alternativ väg,
• serum- och urinelektrofores samt monoklonal komponent,
• nutritionsprover riktade efter anamnes och klinik,
• benmärgsundersökning vid oförklarade eller multipla cytopenier.

Absoluta celltal är vanligen mer kliniskt användbara än procentandelar. En normal CD4-procent kan dölja lågt absolut antal vid lymfopeni, medan procentandelen kan förefalla låg när andra lymfocytsubpopulationer expanderat. Akut infektion och glukokortikoider kan tillfälligt sänka lymfocyttalet. Låga immunglobuliner kan bero på nefrotiskt syndrom eller enteral proteinförlust snarare än produktionsdefekt.

Monoklonalt immunglobulin kan höja total-IgG samtidigt som den polyklonala antikroppsbredden är nedsatt. Nyligen given intravenös eller subkutan immunglobulinbehandling påverkar både totalnivå och specifika antikroppstitrar. Om immunbristen föregår den misstänkta sekundära orsaken, debuterar tidigt, har familjär anhopning eller kvarstår oproportionerligt länge efter korrigering bör primär immunitetsdefekt övervägas och immunolog konsulteras.

Riskvärdering, screening och prevention före immunsuppression

Infektionsrisken kan inte bestämmas med ett enda prov. Grundsjukdom, ålder, tidigare infektioner, organfunktion, nutritionsstatus och anatomiska risker vägs samman med behandlingens målstruktur och kumulativa intensitet. Vid neutropeni är både nadir och duration centrala; vid cellulär immunbrist är CD4-tal och samtidiga steroider relevanta; vid humoral brist måste IgG relateras till vaccinationssvar och faktisk infektionsbörda.

Inför TNF-hämning och annan relevant behandling görs screening för latent tuberkulos med anamnes, riskexponering, immunologiskt test och vid behov lungröntgen. Inför B-cellsdepletion och flera andra immunsuppressiva regimer bedöms hepatit B-serologi eftersom reaktivering kan kräva antiviral profylax eller monitorering. HIV, hepatit C och andra infektioner testas efter exponering, behandling och lokala riktlinjer.

Vaccination bör om möjligt slutföras före immunhämning. Inaktiverade vacciner är i regel säkra men kan ge svagt svar under pågående behandling. Levande försvagade vacciner ska undvikas vid uttalad T-cellsbrist eller kraftig immunsuppression. Aspleniska patienter behöver särskilt skydd mot pneumokocker, meningokocker och H. influenzae. Tidpunkten i förhållande till B-cellsdepletion är viktig eftersom antikroppssvaret kan vara nedsatt under lång tid.

Antimikrobiell profylax riktas mot den förväntade defekten. Trimetoprim–sulfametoxazol används ofta mot Pneumocystis vid betydande T-cells- eller steroidrelaterad risk. Antiviral profylax kan vara indicerad vid hög risk för herpesvirusreaktivering, och svampprofylax används i utvalda situationer med långvarig djup neutropeni eller efter transplantation. Vaccination ersätter inte akut handlingsberedskap vid feber hos aspleniska eller kraftigt immunsupprimerade patienter.

Behandling, monitorering och prognos

Behandlingen ska i första hand korrigera grundorsaken. Det kan innebära strukturerad nutritionsrehabilitering, kontroll av malignitet, effektiv antiretroviral behandling vid HIV eller behandling av proteinförlust och metabol sjukdom. Iatrogen immunbrist hanteras, när grundsjukdomen tillåter, genom dosreduktion, behandlingspaus eller byte till ett mindre immunsuppressivt alternativ. Detta måste balanseras mot risk för transplantatavstötning, tumörprogression eller aktivering av inflammatorisk sjukdom.

Misstänkt infektion ska utredas och behandlas skyndsamt. Vid febril neutropeni krävs snabb empirisk antibakteriell behandling enligt lokala vårdprogram. Odlingar och bilddiagnostik får inte fördröja nödvändig initial terapi. Atypisk presentation och svag inflammationsreaktion motiverar låg tröskel för mikrobiologisk diagnostik, inklusive prov från relevanta vävnader och luftvägar.

Immunglobulinsubstitution är aktuell hos selekterade patienter med dokumenterad hypogammaglobulinemi eller uttalad funktionell antikroppsbrist i kombination med betydande, vanligen återkommande bakteriella infektioner. Ett lågt IgG-värde utan klinisk infektionsbörda är inte ensamt tillräckligt. Effekten följs med infektionsfrekvens, antibiotikabehov, sjukhusinläggningar och dalvärden, snarare än enbart med uppnådd serumkoncentration.

Granulocytkolonistimulerande faktor kan användas i definierade situationer för att förebygga eller förkorta cytostatikainducerad neutropeni. Indikationen beror på behandlingens förväntade risk för febril neutropeni och patientens individuella riskfaktorer. Preparatet ersätter inte antibiotikabehandling vid etablerad infektion och korrigerar inte samtidig barriär- eller lymfocytdysfunktion.

Uppföljningen omfattar blodstatus med differentialräkning, immunglobuliner när humoral brist föreligger, infektionsfrekvens, vaccinationssvar i utvalda fall och återhämtning av lymfocytsubpopulationer efter riktad behandling eller transplantation. Prognosen bestäms av reversibilitet, exponeringens längd, grundsjukdomens kontroll och om permanent organskada redan uppkommit. Nutritionell eller läkemedelsutlöst brist kan återhämta sig, medan långvarig B-cellsdepletion, kronisk graft-versus-host-sjukdom, avancerad malignitet eller bronkiektasier kan medföra bestående risk.

Källor

• Immunodeficiency
• Immunbristsjukdom
• Immunodeficiency
• Bild: File:HIV-infected T cell (6813384933).jpg — NIAID, CC BY 2.0