Saliv-, ventrikel- och pankreassekretion

Saliv-, ventrikel- och pankreassekretion bildar ett funktionellt kontinuum där neural, endokrin och parakrin reglering anpassar vätska, elektrolyter, syra, bikarbonat och enzymer till måltidens sammansättning. Sekreten skapar samtidigt rätt fysikalisk-kemisk miljö i munhåla, ventrikel och duodenum. Störningar i mekanismerna kan ge allt från oral sjukdom och syrarelaterad slemhinneskada till maldigestion och kliniskt betydelsefull malnutrition.

Sekretionssystemens uppgifter och kvantitativa översikt

Salivkörtlar, ventrikelkörtlar och exokrina pankreas är polariserade epiteliala sekretionssystem med delvis gemensam grundmekanik men olika slutprodukter. Saliven lubrikerar, löser smakämnen, buffrar syror, skyddar tänder och slemhinna samt inleder kolhydrat- och lipiddigestion. Ventrikelsekretet surgör födan, denaturerar protein, aktiverar pepsin och begränsar mikrobiell överlevnad. Pankreassaften neutraliserar därefter det sura ventrikelinnehållet och tillför huvuddelen av de luminala enzymer som krävs för digestion av fett, protein, stärkelse och nukleinsyror.

Sekretens elektrolytsammansättning förändras dynamiskt. Salivens sammansättning beror starkt på flödet genom gångsystemet. Parietalcellens maximalt stimulerade sekret är mycket HCl-rikt, medan pankreasgångarnas sekret vid hög flödeshastighet blir bikarbonatrikt. Anpassningen innebär att enzymerna exponeras för gynnsamma pH-intervall: salivamylas verkar nära neutralt pH, pepsin i starkt sur miljö och de flesta pankreasenzymer vid neutralt till lätt alkaliskt duodenalt pH.

Gemensamma cellulära principer för exokrin sekretion

Exokrina körtlar består vanligen av acinära eller tubulära sekretoriska ändstycken som tömmer sig i ett förgrenat gångsystem. Acinära celler är specialiserade på syntes och exocytos av protein, medan gångceller framför allt modifierar vätske- och elektrolytsammansättningen. Cellerna är polariserade: det basolaterala membranet vetter mot interstitium och blod, och det apikala membranet mot acinus- eller gånglumen. Täta cellkontakter avgränsar membrandomänerna och reglerar paracellulärt jonflöde.

Den basolaterala Na+/K+-ATPase hydrolyserar ATP och transporterar Na+ ut ur cellen och K+ in. Den låga intracellulära Na+-koncentrationen driver sekundär aktiv transport, exempelvis Na+-kopplat upptag av HCO3− och Na+–K+–2Cl−-kotransport. Cl− eller HCO3− kan därefter lämna cellen genom apikala kanaler eller jonbytare. Den luminala ansamlingen av anjoner skapar en elektrisk och osmotisk drivkraft för Na+ och vatten, som passerar transcellulärt och paracellulärt. Resultatet blir ett vätskesekret som ofta är nära isotont när det bildas.

Proteinsekretion följer en annan men parallell kedja. Enzymer och andra sekretproteiner syntetiseras i granulärt endoplasmatiskt retikel, modifieras i Golgiapparaten och koncentreras i apikala sekretgranula. Receptorstimulering höjer intracellulärt Ca2+ eller cAMP, vilket aktiverar jonkanaler, transportproteiner och exocytosmaskineri. Acetylkolin och kolecystokinin verkar huvudsakligen via Gq-kopplade receptorer, fosfolipas C, inositoltrisfosfat och Ca2+, medan exempelvis secretin och histamin ökar cAMP via Gs-kopplade receptorer. Samtidig aktivering av signalvägarna kan ge potentiering: det samlade svaret blir större än summan av isolerad receptorstimulering.

Spottkörtlarnas organisation och sekretoriska celltyper

De stora pariga spottkörtlarna är glandula parotis, glandula submandibularis och glandula sublingualis. Därtill finns många små spottkörtlar i läppar, kinder, gom och tunga. Parotis är huvudsakligen serös och producerar ett tunt, amylasrikt sekret. Submandibularis är blandad men med betydande serös komponent, medan sublingualis har större inslag av mukösa ändstycken och därför producerar ett mer mucinrikt, visköst sekret.

Acinära ändstycken övergår i interkalerade gångar, strierade gångar och större utförsgångar. Gångcellerna modifierar det primära sekretets elektrolyter men har begränsad vattenpermeabilitet. Myoepiteliala celler ligger mellan basalmembran och sekretoriska celler. När de kontraherar underlättas tömningen från acini och små gångar, samtidigt som ändstyckena motstår utspänning.

Histologin förklarar funktionsskillnaderna. Serösa celler har rikligt granulärt endoplasmatiskt retikel och apikala enzymgranula, medan mukösa celler innehåller stora granula med mucinprekursorer. Vid kraftig parasympatisk stimulering ökar framför allt vätske- och elektrolytsekretionen, och parotis får större betydelse. Under vila är det kontinuerliga, mer mucininnehållande flödet från främst submandibularis och sublingualis centralt för oral fuktighet.

Salivens bildning, sammansättning och flödesberoende

Serösa och mukösa acini bildar först ett NaCl-rikt sekret som är ungefär isotont med plasma. Acinära Cl−-kanaler och basolaterala transportörer driver saltsekretionen; Na+ och vatten följer den elektrokemiska respektive osmotiska gradienten. Proteiner utsöndras samtidigt genom reglerad exocytos. Detta primärsekret motsvarar ännu inte den saliv som når munhålan.

I gångsystemet reabsorberas Na+ och Cl−, medan K+ och HCO3− utsöndras. Eftersom gångarnas vattenpermeabilitet är låg följer vatten inte den nettomässiga saltreabsorptionen i motsvarande grad. Slutsekretet blir därför hypotont. HCO3− är särskilt viktigt vid stimulerad sekretion, då det neutraliserar syror från föda och bakteriemetabolism.

Vid lågt flöde får gångcellerna lång tid att reabsorbera NaCl, vilket ger låga slutkoncentrationer av Na+ och Cl−. När flödet ökar hinner modifieringen inte bli lika fullständig; dessa jonkoncentrationer stiger. Samtidigt stimuleras HCO3−-sekretionen. Flödesberoendet innebär att ett enstaka salivprov utan standardiserad stimulering, tidpunkt och läkemedelsanamnes är svårtolkat.

Salivens organiska komponenter och funktioner

Salivens α-amylas hydrolyserar interna α-1,4-glykosidbindningar i stärkelse och glykogen och bildar bland annat maltos och dextriner. Enzymet klyver inte cellulosa och inte heller förgreningspunkternas α-1,6-bindningar. Aktiviteten inleds under tuggning och kan fortsätta en tid i den buffrade födobolusen i ventrikeln, men avtar när pH sjunker under cirka 4. Lingualt lipas bidrar till triglyceridhydrolys och är relativt syrastabilt, vilket gör att dess aktivitet kan fortsätta i ventrikeln.

Muciner binder vatten, minskar friktion och ger födobolusen sammanhållning. De underlättar sväljning och tal och skyddar epitelet mot mekanisk och kemisk påverkan. Prolinrika proteiner interagerar med tanniner och tandytor. Statherin bidrar till att hålla kalcium och fosfat i lösning och motverkar okontrollerad utfällning, samtidigt som salivens mineraler möjliggör remineralisering av emalj. Saliven löser dessutom smakämnen och transporterar dem till smakreceptorerna.

Det antimikrobiella försvaret är multifaktoriellt. Lysozym hydrolyserar peptidoglykan, laktoferrin binder järn, peroxidassystem bildar antimikrobiellt verksamma oxidationsprodukter och histatiner har aktivitet mot bland annat svamp. Sekretoriskt IgA begränsar mikrobiell adhesion och antigenkontakt med slemhinnan. Tillsammans med mekanisk clearance, buffring och ständig sväljning motverkar detta karies, candidos och slemhinneinfektion. Nedsatt flöde påverkar därför munhälsan mer än vad en isolerad minskning av enzymaktiviteten skulle göra.

Neural reglering av salivsekretionen

Salivsekretionen regleras nästan helt neuralt. Smak, tuggning och taktil stimulering i munhåla och svalg aktiverar afferenta banor till salivatoriska kärnor i hjärnstammen. Även lukt, syn eller tanke på mat, betingade signaler och illamående kan framkalla sekretion. Illamående ger ofta kraftig salivering, vilket sannolikt bidrar till att skydda munhåla och esofagus mot syra vid kräkning.

Parasympatiska postganglionära neuron frisätter acetylkolin, som framför allt aktiverar M3-receptorer. Gq–fosfolipas C–IP3-signalering höjer intracellulärt Ca2+, öppnar apikala anjonkanaler och stimulerar exocytos. Resultatet är riklig, relativt vattnig saliv. Parasympatisk aktivitet ökar också körtelblodflödet, bland annat genom vasodilaterande mediatorer, vilket är nödvändigt för att upprätthålla hög vätskeproduktion.

Sympatisk stimulering, särskilt via β-adrenerga receptorer och cAMP, främjar relativt sett proteinexocytos och kan ge mindre volym av ett proteinrikare sekret. Båda autonoma systemen kan således stimulera saliv, men med olika sekretprofil. Flödet minskar under sömn och vid dehydrering. Stress kan ge subjektiv muntorrhet genom förändrad autonom balans. Antikolinerga läkemedel är en vanlig orsak till hyposekretion; även polyfarmaci, strålskada mot spottkörtlar och systemiska sjukdomar måste beaktas kliniskt.

Ventrikelkörtlarnas regionala organisation

Ventrikelslemhinnan är regionalt specialiserad. Cardia innehåller huvudsakligen mukösa körtlar som skyddar övergången från esofagus. Corpus och fundus har oxyntiska körtlar med parietalceller, huvudceller, mukösa halsceller och enteroendokrina celler. Antrum innehåller framför allt mukösa celler samt G- och D-celler och fungerar som ett viktigt reglercentrum för syrasekretionen.

Cellernas anatomiska närhet är funktionellt viktig. Gastrin frisätts till blodet och når oxyntisk slemhinna endokrint. Histamin diffunderar lokalt från ECL-celler till parietalceller. Somatostatin verkar huvudsakligen parakrint och utgör en central negativ återkoppling när antrums pH sjunker.

Saltsyrasekretionens cellulära mekanism

I parietalcellen reagerar CO2 med H2O under katalys av karbanhydras och bildar kolsyra, som dissocierar till H+ och HCO3−. H+ transporteras över det apikala membranet till sekretkanalikeln via H+/K+-ATPase i utbyte mot K+. Kalium återcirkulerar genom apikala K+-kanaler och kan därmed åter användas av protonpumpen. Cl− lämnar cellen genom apikala kanaler och förenas luminalt med H+, vilket ger HCl.

Basolateralt byts intracellulärt HCO3− mot Cl−. Bikarbonatet går över till blodet och ger efter måltid en övergående postprandial alkalisk våg. Na+/K+-ATPase upprätthåller de joniska gradienterna, medan mitokondrierna levererar den stora mängd ATP som krävs. Under stimulering fusionerar tubulovesiklar innehållande H+/K+-ATPase med det apikala kanalikulära membranet, vilket kraftigt ökar pumpytan.

Maximalt parietalcellssekret innehåller omkring 150–160 mmol/L HCl. Fastande intragastriskt pH är vanligen cirka 1–3, men stiger direkt efter måltid när födans proteiner och andra komponenter buffrar syran. Därefter sjunker pH åter när fortsatt syrasekretion överstiger buffringskapaciteten. Protonpumpshämmare blockerar H+/K+-ATPase och hämmar det gemensamma slutsteget för syrasekretion oavsett om stimuleringen kommer från acetylkolin, gastrin eller histamin.

Pepsin, lipas, intrinsic factor och mukosalt skydd

Huvudceller frisätter pepsinogen och gastriskt lipas genom reglerad exocytos. Vid lågt luminalt pH spjälkas en inhiberande del från pepsinogen så att aktivt pepsin bildas. Redan bildat pepsin aktiverar ytterligare pepsinogen autokatalytiskt. Pepsin är ett endopeptidas som angriper interna peptidbindningar i syra-denaturerade proteiner och har maximal aktivitet ungefär vid pH 1,5–2. När pH stiger minskar aktiviteten kraftigt och enzymet inaktiveras.

Gastriskt lipas hydrolyserar triglycerider och är, liksom lingualt lipas, verksamt i sur miljö. Dess relativa betydelse är större hos spädbarn, men det bidrar även hos vuxna till den tidiga lipolysen. Parietalcellernas intrinsic factor binder kobalamin efter att vitaminet frigjorts från födans proteiner och överförts från haptokorrin i tunntarmen. Komplexet med intrinsic factor krävs för receptorförmedlat upptag i terminala ileum. Förlust av parietalceller kan därför ge både hypoklorhydri och kobalaminbrist.

Slemhinnan skyddas av ett adherent mucinlager där epitelutsöndrat HCO3− upprätthåller ett högre pH nära cellytan än i ventrikellumen. Täta cellkontakter begränsar bakåtdiffusion av H+, och snabbt epitelcellsskifte samt restitution täcker ytliga skador. Ett adekvat mukosalt blodflöde levererar syre och bikarbonat och för bort diffunderad syra. Prostaglandiner stimulerar slem- och HCO3−-sekretion, bevarar blodflödet och hämmar syraproduktion. Hämning av prostaglandinsyntes kan därför försvaga barriären även om syrakoncentrationen inte ökar.

Reglering av ventrikelsekretionen

Parietalcellen stimuleras synergistiskt av acetylkolin via M3-receptorer, gastrin via CCK-B-receptorer och histamin via H2-receptorer. Acetylkolin och gastrin höjer huvudsakligen intracellulärt Ca2+, medan histamin ökar cAMP. Gastrin och vagal aktivitet stimulerar dessutom ECL-cellen att frisätta histamin. Denna indirekta väg gör ECL-cellen central för det fulla syrasvaret och förklarar effekten av H2-receptorblockad.

Under den cefala fasen aktiverar vagus både parietalceller, ECL-celler och G-celler. Under den gastriska fasen utlöser distension lokala enteriska och vagovagala reflexer, medan peptider och aminosyror främjar gastrinfrisättning. När antrums pH blir lågt aktiveras D-celler, och somatostatin hämmar G-celler samt minskar ECL- och parietalcellsaktivitet. Detta begränsar fortsatt syrasekretion när ventrikelinnehållets buffringskapacitet är förbrukad.

När surt, fett- eller hyperosmolärt innehåll når duodenum dominerar hämning. Secretin frisätts vid syrapåverkan, och enterogastriska reflexer bromsar både sekretion och ventrikeltömning. Prostaglandiner och somatostatin hämmar också parietalcellen. Den intestinala regleringen skyddar duodenum och anpassar tillförseln av surt kymus till pankreas och gallvägars neutraliserande kapacitet.

Pankreas acinära enzymsekretion och skydd mot autodigestion

Acinära pankreasceller har omfattande granulärt endoplasmatiskt retikel för proteinsyntes. Enzymerna bearbetas och sorteras i Golgiapparaten och lagras apikalt i zymogengranula. Stimulering med acetylkolin eller CCK höjer intracellulärt Ca2+, varpå granula fusionerar med det apikala membranet och töms i acinuslumen. Sekretet förs vidare genom centroacinära celler och gångsystemet till duodenum.

På duodenala borstbrämet spjälkar enteropeptidas trypsinogen till trypsin. Trypsin aktiverar sedan ytterligare trypsinogen och övriga proteasprekursorer: chymotrypsinogen, proelastas och prokarboxypeptidas. Kaskaden ger snabb förstärkning först när sekretet nått tarmlumen. Trypsin och chymotrypsin är endopeptidaser, medan karboxypeptidaser avlägsnar C-terminala aminosyror.

Skyddet mot autodigestion bygger på flera nivåer: syntes som inaktiva zymogener, avskild lagring i granula, riktad apikal exocytos och aktivering av trypsinogen först i duodenum. Pankreatisk sekretorisk trypsininhibitor, SPINK1, binder små mängder för tidigt aktiverat trypsin. Ett kontinuerligt duktalt vätskeflöde späder och sköljer ut enzymerna. Om skyddet sviktar och trypsin aktiveras intrapankreatiskt kan en bred zymogenkaskad initieras, med vävnadsskada och pankreatit som följd.

Pankreas duktala bikarbonat- och vätskesekretion

Centroacinära och duktala celler tillför ett vatten- och HCO3−-rikt sekret. Basolateralt tas bikarbonat upp tillsammans med Na+, samtidigt som intracellulärt HCO3− bildas från CO2 och H2O genom karbanhydras. Na+/K+-ATPase upprätthåller Na+-gradienten och ger indirekt energi åt upptaget. Det H+ som samtidigt bildas transporteras ut basolateralt.

Apikalt sker HCO3−-sekretion genom Cl−/HCO3−-utbyte och genom CFTR-relaterad anjontransport. CFTR återcirkulerar Cl− till lumen och kan under stark stimulering också bidra till HCO3−-transport. Na+ följer huvudsakligen passivt och vatten rör sig osmotiskt genom och mellan epitelcellerna. Slutsekretet är isotont, men dess anjonsammansättning ändras med flödet.

Vid låg sekretionshastighet är Cl− relativt högt och HCO3− lägre. Vid hög secretinstimulerad sekretion kan HCO3− stiga till cirka 120–140 mmol/L medan Cl− sjunker reciprokt; summan av de viktigaste anjonerna förblir relativt konstant. Bikarbonatet neutraliserar ventrikelns HCl och bidrar till ett duodenalt pH omkring 6–8. Detta skyddar slemhinnan, inaktiverar pepsin och skapar gynnsamma betingelser för pankreaslipas, amylas och proteaser.

Reglering och måltidsanpassning av pankreassekretionen

Vagal acetylkolinfrisättning och CCK från duodenala I-celler stimulerar främst acinära celler och enzymsekretion. CCK frisätts när fettsyror, monoglycerider, peptider och aminosyror når tunntarmen och verkar både hormonellt och genom vagala afferenta och efferenta kretsar. Acetylkolin och CCK aktiverar framför allt Ca2+-beroende signalering.

Secretin frisätts från duodenala S-celler när surt kymus sänker luminalt pH under cirka 4,5–5. Hormonet stimulerar framför allt duktala celler via Gs, adenylatcyklas och cAMP, vilket ökar CFTR-beroende HCO3−- och vätskesekretion. Secretin, CCK och acetylkolin potentierar varandra. Därmed kan en måltid samtidigt framkalla ett stort enzymflöde och tillräcklig alkalisk vätska för att transportera enzymerna och neutralisera syran.

Den cefala fasen med smak, lukt och tuggning ger vagal enzymsekretion redan före födans ankomst till tarmen. Den gastriska fasen bidrar genom vagovagala reflexer vid ventrikeldistension. Den intestinala fasen är störst och styrs av syra, fett och protein i duodenum. Luminala proteaser bryter ned CCK-frisättande peptider och skapar negativ återkoppling när proteinmängden minskar. CCK kontraherar samtidigt gallblåsan, sänker tonus i sfinkter Oddi och bromsar ventrikeltömningen, så att galla, pankreasenzymer och kymus möts i kontrollerad takt.

Variation, kliniska störningar och funktionsdiagnostik

Salivhyposekretion ger xerostomi, men subjektiv muntorrhet och objektivt lågt flöde är inte identiska. Konsekvenserna omfattar karies, oral candidos, slemhinnesveda, försämrad protesretention, dysfagi och svårigheter att tala eller äta torr föda. Salivflöde kan mätas ostimulerat eller efter standardiserad stimulering, exempelvis tuggning. Resultatet påverkas av dygnsrytm, hydrering, ålder, autonom aktivitet och läkemedel. Antikolinergika minskar främst den parasympatiskt drivna vätskesekretionen.

Ökad syrasekretion förekommer bland annat vid gastrinom och kan orsaka multipla eller terapiresistenta ulkus samt diarré. Syra bidrar till peptisk skada när mukosaförsvaret är otillräckligt, men ulcussjukdom beror inte enbart på syravolym. Atrofisk gastrit kan ge hypo- eller aklorhydri, hypergastrinemi och, vid autoimmun parietalcellsförlust, brist på intrinsic factor med perniciös anemi. Intragastrisk pH-mätning visar den luminala syraprofilen, medan stimulerade undersökningar av syrasekretion kan uppskatta sekretionskapacitet.

Exokrin pankreasinsufficiens uppkommer bland annat vid kronisk pankreatit, cystisk fibros, omfattande pankreasresektion eller obstruktion av pankreasgången. Fettmalabsorption är ofta mest framträdande och ger steatorré, viktnedgång och brist på de fettlösliga vitaminerna A, D, E och K. Proteolytisk och amylolytisk reserv är betydande, varför kliniskt tydlig maldigestion vanligen signalerar avancerad funktionsnedsättning eller otillräcklig leverans av sekret till duodenum.

Fekalt elastas-1 under 200 µg/g talar för pankreasinsufficiens, men resultatet måste relateras till klinik och avföringskonsistens. Ett lågt värde i vattnig diarré bör omprövas på format prov. Direkta tester efter secretinstimulering kan mäta duodenal bikarbonat- och vätskesekretion mer direkt, medan sekretinstimulerad bilddiagnostik kan visa gångfyllnad och vätskeflöde. Normala serumvärden av amylas eller lipas utesluter inte kronisk exokrin insufficiens, och kraftigt förhöjda värden anger inte att pankreas har god funktion.

H2-receptorblockerare minskar histaminets stimulering av parietalcellen. Protonpumpshämmare blockerar H+/K+-ATPase och ger kraftigare hämning av syraproduktionen. Prostaglandinanaloger kan förstärka mukosaskyddet och hämma syra men begränsas av biverkningar. Somatostatinanaloger hämmar flera gastrointestinala hormon- och sekretionssystem och används vid särskilda hypersekretoriska tillstånd, inte som rutinmässig substitutionsbehandling.

Vid exokrin pankreasinsufficiens ges pankreasenzymersättning tillsammans med måltider och mellanmål. Preparaten innehåller lipas, proteas och amylas, och doseringen styrs främst av lipasinnehåll, måltidens fettmängd samt kliniskt svar. Behandlingsmålen är minskad steatorré och bukproblematik, viktstabilisering och korrigering av näringsbrister. Otillräcklig effekt kan bero på för låg dos, felaktig tidpunkt, bristande följsamhet, uttalad syrainaktivering eller annan samtidig orsak till malabsorption.

Källor

• Digestive enzyme
• Digestive enzyme
• Bild: File:Major digestive enzymes.png — No machine-readable author provided. Stephaniegrenwood assumed (based on copyright claims)., Public domain
• Bild: File:2517 Protein-Digesting Enzymes.jpg — OpenStax Anatomy and Physiology, CC BY 4.0