Spårämnen och biokemiska kofaktorer

Zink, koppar och selen är essentiella spårämnen vars biologiska funktioner huvudsakligen förmedlas genom metallkoordination eller inkorporering i redoxaktiva selenoproteiner. Homeostasen måste samtidigt säkerställa tillräcklig enzymaktivitet och förhindra felmetallering, radikalbildning och vävnadstoxicitet. Brist eller överskott kan därför ge kombinationer av metabola, hematologiska, neurologiska, dermatologiska och endokrina manifestationer.

Grundbegrepp och avgränsning

Ett spårämne är ett grundämne som behövs i mycket liten mängd men som har en essentiell biologisk funktion. Begreppet är nutritionellt och säger inte i sig hur ämnet verkar. Zink och koppar fungerar framför allt som metalljoner bundna till proteiner, medan selen huvudsakligen får biologisk funktion efter inkorporering som selenocystein i selenoproteiner. Kroppsinnehållet varierar från gramnivå för zink till milligramnivå för koppar och selen.

En kofaktor är en icke-proteinkomponent som krävs för ett proteins, vanligen ett enzyms, funktion. Kofaktorn kan vara en oorganisk jon, exempelvis Zn²⁺ eller Cu⁺/Cu²⁺, eller en organisk molekyl. En organisk kofaktor benämns ofta koenzym; löst bundna koenzym kan fungera som kosubstrat och transportera elektroner eller kemiska grupper mellan enzymer. En prostetisk grupp är däremot så starkt bunden att den följer enzymet genom upprepade katalytiska cykler. Terminologin överlappar delvis: även en tätt bunden metalljon kan funktionellt beskrivas som en prostetisk komponent.

Proteindelen utan nödvändig kofaktor kallas apoenzym, medan det funktionella komplexet av apoenzym och kofaktor kallas holoenzym. Metalljoner kan ha flera principiellt skilda roller:

• Katalytiska metalljoner deltar direkt i bindningspolarisering, syrabasreaktioner, vattenaktivering eller elektronöverföring.
• Strukturella metalljoner stabiliserar proteinets tredimensionella veckning eller oligomerisering.
• Regulatoriska metalljoner ändrar proteinaktivitet, lokalisering eller protein–proteininteraktion när deras bindning varierar.

Metallkoordination ger proteiner koncentrerad positiv laddning, definierad geometri och ibland redoxaktivitet som vanliga aminosyrasidokedjor inte ensamma kan åstadkomma. Selenocystein tillför i stället en selenolgrupp som är mer lättdeprotonerad och nukleofil än cysteins tiol. Framställningen nedan avgränsas till zink, koppar och selen, trots att även exempelvis järn, mangan, molybden och magnesium är centrala kofaktorer.

Gemensamma kemiska principer för zink, koppar och selen

Metalljoner binds genom koordinationsbindningar där elektronpar doneras från ligander i proteinet. Vanliga ligander är histidins imidazolkväve, cysteins tiolat, karboxylatgrupperna i aspartat och glutamat samt vatten. Proteinets aminosyrasekvens placerar liganderna i en bestämd geometri och justerar därmed metallens affinitet, redoxpotential och tillgänglighet för substrat.

Zn²⁺ har fylld d-elektronkonfiguration och redoxcyklar normalt inte under fysiologiska förhållanden. Jonen fungerar i stället som en Lewis-syra: den accepterar elektrontäthet, polariserar bundna molekyler och stabiliserar negativ laddning. Vanliga geometrier är tetraedrisk och, vid förändrad ligandbindning under katalys, fem- eller sexkoordinerad. Cu⁺ och Cu²⁺ kan däremot växla oxidationstal. Cu⁺ föredrar ofta mjukare svavelligander och lägre koordinationstal, medan Cu²⁺ ofta binds av kväve- och syreligander i mer tetragonalt präglad geometri.

Selenocysteins selenol har lägre pKa än cysteins tiol, ungefär 5 jämfört med omkring 8 för en fri cysteinrest. Vid fysiologiskt pH föreligger därför en större andel som reaktivt selenolat. Detta ökar nukleofiliciteten och möjliggör snabb reaktion med peroxider och oxiderade svavelgrupper. Proteinmiljön måste samtidigt skydda selenocystein mot irreversibel överoxidation.

Den intracellulära aktiviteten av fria metalljoner är extremt låg. Zink buffras av metallotionein och andra ligander, medan koppar överlämnas direkt mellan transportproteiner och chaperoner. Fri koppar kan reducera syre och peroxider och därigenom bidra till Fentonliknande bildning av starkt reaktiva hydroxylradikaler. Felmetallering uppkommer när fel jon ockuperar ett metallbindande säte och kan både inaktivera målproteinet och ge oönskad redoxkemi.

Zink: fördelning, absorption och homeostas

En vuxen kropp innehåller ungefär 2–3 g zink. Merparten finns i skelettmuskulatur och skelett, med mindre men funktionellt betydelsefulla mängder i lever, pankreas, hud, retina, prostata och immunceller. Plasma innehåller endast en liten del av totalmängden; huvuddelen av cirkulerande zink är albuminbunden.

Absorptionen sker främst i duodenum och jejunum. Upptagsfraktionen ökar vid lågt intag och minskar när dosen stiger. Fytat i fullkorn, frön och baljväxter bildar svårlösliga komplex med zink och reducerar biotillgängligheten, medan animaliskt protein generellt förbättrar absorptionen. Det rekommenderade intaget påverkas därför av kostens fytatinnehåll. Som orientering anger nordiska rekommendationer omkring 10 mg/dygn för vuxna kvinnor och 13 mg/dygn för vuxna män vid blandkost. En övre tolerabel nivå som ofta används för vuxna är 25 mg/dygn från långvarigt totalt intag.

ZIP-transportörer ökar zinkkoncentrationen i cytosolen genom transport från extracellulärrum eller organellumen. ZIP4 är central för apikalt upptag i enterocyter. ZnT-transportörer sänker cytosoliskt zink genom export eller vesikulär inlagring; ZnT1 medierar basolateral export från enterocyten till blodet. ZnT3 koncentrerar zink i synaptiska vesiklar i vissa glutamaterga neuron och medverkar till aktivitetsberoende zinksignalering.

Metallotionein är ett cysteinrikt protein som binder flera zinkjoner och fungerar som buffert och tillfällig intracellulär reservoar. Tarmens zinkutsöndring regleras genom sekretion, deskvamation av enterocyter och återupptag; njurutsöndringen är normalt liten. Det finns inget stort, snabbt mobiliserbart lager motsvarande järn i ferritin. Serum- eller plasmazink ligger ofta ungefär 10–18 µmol/L, men referensintervall påverkas av laboratorium, provmaterial, tidpunkt, fasta och inflammationsstatus.

Zink som katalytisk kofaktor

Karbanhydras illustrerar zinkets Lewis-syrafunktion. I enzymets aktiva centrum är Zn²⁺ tetraedriskt koordinerat av tre histidinrester och en vattenmolekyl. Metallens positiva laddning drar elektrontäthet från det bundna vattnets syre och sänker vattnets pKa, så att en zinkbunden hydroxidjon bildas vid fysiologiskt pH.

Hydroxidjonen gör en nukleofil attack på koldioxidens kolatom. Bikarbonat bildas, varefter en ny vattenmolekyl binder och bikarbonat frisätts. Protonöverföring, bland annat via en histidinrest, återbildar Zn–OH⁻ och fullbordar cykeln:

CO₂ + H₂O ⇌ HCO₃⁻ + H⁺

Den höga katalytiska effektiviteten gör att vissa karbanhydrasisoformer kan omsätta upp till omkring 10⁶ substratmolekyler per sekund. Reaktionen är avgörande för erytrocyternas koldioxidtransport, renal syra–basreglering, ventrikelsyrasekretion och vätskebildning i flera organ. Karbanhydrashämmare som acetazolamid binder nära zinkcentrumet och hämmar enzymet.

Andra zinkberoende enzymer använder närliggande principer. Alkoholdehydrogenas har ett katalytiskt zink som binder och polariserar alkoholens hydroxylgrupp, medan ett annat zink kan vara strukturellt. Alkaliskt fosfatas innehåller metallcentra som aktiverar vatten och stabiliserar fosfatets negativa laddning. Karboxypeptidaser och matrixmetalloproteinaser aktiverar en zinkbunden vattenmolekyl för hydrolys av peptidbindningar. I matrixmetalloproteinaser ger överaktivitet nedbrytning av extracellulär matrix och bidrar bland annat till vävnadsremodellering, inflammation och tumörinvasion.

Zink i proteinstruktur, genreglering och cellsignalering

Zinkfingrar är små proteindomäner där Zn²⁺ stabiliserar en veckning som annars vore instabil. I C2H2-motiv koordineras metallen av två cysteiner och två histidiner. C3H-motiv innehåller tre cysteiner och en histidin, medan C4-motiv binder zink med fyra cysteiner. C4-domäner förekommer bland annat i nukleära hormonreceptorer.

Zinkjonen genomgår ingen redoxcykling i dessa domäner. Den fungerar som en geometrisk nod som placerar α-helixar och β-strukturer så att proteinet kan känna igen DNA, RNA eller andra proteiner. Zinkfingrar förekommer i transkriptionsfaktorer, kromatinregulatorer och DNA-reparationsproteiner. Zink krävs dessutom för många DNA- och RNA-polymeraser, ribosomala proteiner, aminoacyl-tRNA-syntetaser och enzymer för nukleotidmetabolism. Brist påverkar därför snabbt prolifererande epitel och immunceller särskilt tydligt.

En liten, labil intracellulär zinkpool kan fungera som signal. Receptoraktivering eller oxidativ stress kan förändra ZIP- och ZnT-transport eller oxidera metallotioneinets tiolgrupper, varvid bundet zink frigörs. Zink kan då modulera fosfataser, kinaser och transkriptionsfaktorer. I pankreas β-celler bidrar zink till kristallin lagring av insulin i sekretoriska granula. Cu/Zn-superoxiddismutas innehåller ett katalytiskt kopparcentrum och ett huvudsakligen strukturellt zinkcentrum; benämningen visar att samma protein kan använda olika metaller för skilda funktioner.

Zinkbrist, överskott och kliniska konsekvenser

Zinkbrist påverkar barriärvävnader, celldelning och immunförsvar. Typiska manifestationer är periorificiell eller akral dermatit, alopeci, diarré, dysgeusi eller hypogeusi, aptitnedsättning och långsam sårläkning. Barn kan utveckla tillväxthämning och försenad pubertet; vuxna kan få hypogonadism och nedsatt fertilitet.

Immunologiskt ses försämrad thymus- och T-cellsfunktion, avvikande cytokinsvar och nedsatt epitelbarriär, vilket ökar infektionskänsligheten. Riskgrupper omfattar patienter med inflammatorisk tarmsjukdom, celiaki, korttarm, pankreasinsufficiens, långvarig diarré, alkoholberoende eller otillräckligt supplementerad parenteral nutrition. Även omfattande brännskador och andra tillstånd med stora gastrointestinala eller kutana förluster kan sänka zinkstatus.

Acrodermatitis enteropathica orsakas av bialleliska defekter i SLC39A4, som kodar för ZIP4. Det intestinala zinkupptaget blir otillräckligt och spädbarn utvecklar ofta dermatit, diarré, alopeci och infektioner efter avvänjning. Behandlingen är livslång peroral zinksubstitution.

Långvarigt högt zinkintag inducerar metallotionein i enterocyter. Metallotionein binder koppar med hög affinitet; den bundna kopparn följer med när enterocyten stöts av. Följden kan bli hypokupremi med anemi, neutropeni och myeloneuropati. Zinköverskott bör därför efterfrågas vid oförklarad kombination av cytopeni och ryggmärgssymtom, särskilt vid användning av kosttillskott eller zinkhaltiga dentala produkter.

Koppar: absorption, transport och utsöndring

Kroppen innehåller ungefär 50–120 mg koppar, främst i muskulatur, skelett, lever, hjärna och blod. Kostens koppar reduceras huvudsakligen till Cu⁺ före upptag via transportören CTR1 i enterocyter. Fritt cytosoliskt koppar förekommer praktiskt taget inte, eftersom jonen omedelbart binds av glutation, metallotionein eller specifika chaperoner.

Chaperonen ATOX1 levererar koppar till ATP7A och ATP7B i trans-Golginätverket. CCS för koppar till Cu/Zn-superoxiddismutas och COX17, tillsammans med ytterligare monteringsproteiner, till mitokondriellt cytokrom c-oxidas. ATP7A exporterar koppar från enterocyter till portacirkulationen och försörjer perifera vävnaders sekretoriska kopparenzym. ATP7B i hepatocyter inkorporerar koppar i ceruloplasmin och flyttar vid överskott koppar mot gallkanalikulära membran.

Levern är navet i kopparhomeostasen. Gallutsöndring är den huvudsakliga eliminationsvägen; urinutsöndringen är normalt liten. Cirka 70–95 procent av serumkopparn är associerad med ceruloplasmin. Ett orienterande rekommenderat intag för vuxna är omkring 0,9 mg/dygn. Serumkoppar ligger ofta ungefär 12–25 µmol/L och ceruloplasmin omkring 0,20–0,40 g/L, men intervallen är metod-, ålders-, köns- och laboratorieberoende.

Kopparberoende enzymer och deras reaktionsmekanismer

Kopparns viktigaste katalytiska egenskap är den reversibla växlingen mellan Cu⁺ och Cu²⁺. Proteinets ligander justerar redoxpotentialen och begränsar reaktiviteten så att elektroner överförs till rätt substrat. Multikopparproteiner kan kombinera flera en-elektronöverföringar till kontrollerad fyr-elektronreduktion av syre till vatten.

I cytokrom c-oxidas tar CuA-centret emot elektroner och leder dem vidare till hem–CuB-centret där syre binds och reduceras. Reaktionen kopplas till protonpumpning över det inre mitokondriemembranet. Nedsatt kopparleverans minskar därmed oxidativ fosforylering, särskilt i energikrävande nerv- och muskelvävnad.

Lysyloxidas initierar kovalent korsbindning i kollagen och elastin genom att omvandla lysinrester till reaktiva aldehyder. Brist ger svag bindväv och benpåverkan. Dopamin-β-hydroxylas och tyrosinas kopplar elektronöverföring till aktivering av molekylärt syre. Peptidylglycin-α-amiderande monooxygenas kräver dessutom askorbat som elektrondonator; dess reaktion är nödvändig för biologisk aktivitet hos flera neuropeptider och hormoner.

Störd kopparhomeostas: brist, Menkes sjukdom och Wilsons sjukdom

Förvärvad kopparbrist ses vid uttalad malabsorption, efter bariatrisk kirurgi, vid långvarig otillräckligt supplementerad parenteral nutrition och vid zinköverskott. Hematologiskt kan den ge anemi, ibland sideroblastisk eller makrocytär, samt neutropeni. Ceruloplasmins ferroxidasaktivitet sjunker, vilket stör mobilisering och transferrinbindning av järn.

Neurologiskt kan kopparbrist orsaka sensorisk ataxi, spasticitet, baksträngspåverkan och perifer neuropati, ibland med en bild som liknar vitamin B12-brist. Nedsatt cytokrom c-oxidas och andra kopparenzym bidrar till nervskadan. Minskad lysyloxidasaktivitet kan ge osteopeni, frakturtendens och bindvävspåverkan. Behandlingen består av att undanröja orsaken och tillföra koppar peroralt eller parenteralt beroende på svårighetsgrad och absorptionsförmåga.

Vid Menkes sjukdom orsakar en X-kromosombunden ATP7A-defekt otillräcklig export av koppar från enterocyter och bristande distribution till perifera vävnader. Koppar kan ansamlas i tarm och njure samtidigt som hjärna, bindväv och flera sekretoriska kopparenzym får brist. Spädbarn utvecklar neurodegeneration, hypotoni, kramper, tillväxthämning och karakteristiskt glest, skört eller vridet hår. Tidigt insatt parenteralt kopparhistidinat kan förbättra prognosen, särskilt om viss ATP7A-funktion kvarstår.

Vid Wilsons sjukdom medför bialleliska ATP7B-varianter både minskad inkorporering av koppar i ceruloplasmin och nedsatt gallutsöndring. Koppar ansamlas först i levern och kan ge steatos, hepatit, cirros eller akut leversvikt med Coombs-negativ hemolys. Senare sker redistribution till bland annat basala ganglier och kornea, med tremor, dystoni, dysartri, psykiatriska symtom och Kayser–Fleischer-ringar. Behandlingen utgörs av kopparkelering, exempelvis penicillamin eller trientin, alternativt zink som minskar intestinal absorption. Levertransplantation är aktuell vid fulminant leversvikt eller avancerad dekompenserad leversjukdom.

Selen: kemiska former, metabolism och syntes av selenoproteiner

Selen förekommer i kosten som bland annat selenometionin, selenocystein, selenit och selenat. Absorptionen i tunntarmen är vanligen effektiv. Selenometionin kan ospecifikt ersätta metionin vid proteinsyntes och bildar därför en kostberoende kroppspool, framför allt i långlivade proteiner. Oorganiskt selen reduceras och förs in i den specifika selenocysteinmetabolismen.

Levern syntetiserar selenoprotein P, det viktigaste transportproteinet för systemisk distribution till bland annat hjärna, testiklar och njurar. Utsöndringen sker främst via urin efter metabolism till metylerade selenföreningar; vid hög exponering kan även flyktiga metaboliter utsöndras via utandningsluften. Rekommenderat intag enligt nordiska riktvärden är omkring 75 µg/dygn för kvinnor och 90 µg/dygn för män. En europeisk övre tolerabel nivå för vuxna är 255 µg/dygn.

Selenocystein är den 21:a genetiskt kodade aminosyran men har inget eget standardkodon. Ett särskilt tRNA laddas först med serin av seryl-tRNA-syntetas. Serinresten fosforyleras och omvandlas därefter till selenocystein med selenofosfat som selendonor. Selenofosfat bildas enzymatiskt från selenid och ATP.

Under translation omkodas ett UGA-kodon, som annars signalerar stopp. Ett SECIS-element i mRNA:s 3′-otranslaterade region känns igen av specifika bindarproteiner, däribland SBP2, och den specialiserade elongationsfaktorn eEFSec levererar selenocystein-tRNA till ribosomen. Plasma- eller serumselen ligger ofta ungefär 0,8–1,5 µmol/L, men koncentrationen är starkt beroende av geografiskt kostinnehåll och analysmetod.

Selenoproteiner: glutationperoxidaser, tioredoxinreduktaser och dejodinaser

Glutationperoxidaser använder selenocystein för att reducera väteperoxid eller organiska hydroperoxider. Det aktiva selenolatet oxideras först av peroxiden. Därefter reagerar det med reducerat glutation, GSH, och återställs genom en andra GSH-molekyl:

H₂O₂ + 2 GSH → 2 H₂O + GSSG

Glutationdisulfid, GSSG, reduceras sedan av glutationreduktas med NADPH. Därigenom kopplas pentosfosfatvägens NADPH-produktion till peroxidavgiftning. GPX4 är särskilt betydelsefullt eftersom enzymet reducerar fosfolipidhydroperoxider direkt i membran. Förlust av GPX4-aktivitet tillåter järnberoende lipidperoxidation och kan utlösa ferroptos.

Tioredoxinreduktas är ett selenocysteinberoende flavoprotein som tar emot elektroner från NADPH. Elektronerna överförs via FAD och interna cysteinpar till ett C-terminalt redoxcentrum med selenocystein. Detta centrum reducerar oxiderat tioredoxin, som i sin tur reducerar disulfidbindningar i målproteiner. Tioredoxinsystemet stöder ribonukleotidreduktas och därmed bildning av deoxyribonukleotider för DNA-syntes, samt reglerar transkriptionsfaktorer och redoxkänsliga signalvägar.

Jodtyronindejodinaserna DIO1–DIO3 använder selenocystein för reduktiv dejodering. DIO1 och DIO2 kan aktivera tyroxin, T4, till trijodtyronin, T3, genom yttre ring-dejodering. DIO3 inaktiverar T4 till reverserat T3 och T3 till T2 genom inre ring-dejodering. Selenstatus kan därmed påverka den lokala tyreoideahormonsignaleringen även när serum-TSH och fritt T4 initialt är relativt bevarade. Selenoprotein P fungerar både som transportprotein och som antioxidant i plasma.

Integrerat antioxidativt försvar och samverkan mellan spårämnena

Superoxid bildas bland annat genom elektronläckage från mitokondriernas andningskedja. Cu/Zn-superoxiddismutas katalyserar disproportionering av superoxid till väteperoxid och syre. Kopparjonen växlar mellan Cu²⁺ och Cu⁺, medan zink främst stabiliserar enzymets struktur och aktiva centrum.

Väteperoxid är mindre reaktivt än superoxid men kan diffundera och ge upphov till hydroxylradikaler i närvaro av redoxaktiva metaller. Selenberoende glutationperoxidaser reducerar väteperoxid och lipidhydroperoxider, medan tioredoxinsystemet återställer oxiderade proteintioler och understöder peroxiredoxiner. Systemen är komplementära snarare än utbytbara.

Brist på zink eller koppar kan minska Cu/Zn-superoxiddismutasets funktion och därmed öka superoxidbelastningen. Selenbrist minskar kapaciteten att avlägsna peroxider och begränsa lipidperoxidation. Kopparöverskott är särskilt riskabelt eftersom löst bundet koppar kan katalysera radikalreaktioner. Att ämnena ingår i antioxidantförsvaret innebär därför inte att ospecifik högdosbehandling är gynnsam; överskott kan störa metallbalans, prooxidativt öka skadan eller hämma fysiologisk redoxsignalering.

Selenbrist och selenotoxicitet

Selenbrist kan uppkomma vid kost från områden med låg selenhalt i jordmånen, uttalad malabsorption, långvarig parenteral nutrition utan adekvat tillsats och ibland vid njurersättningsbehandling. Plasmahalten påverkas även av inflammation, proteinstatus och njurfunktion. Konsekvenserna beror på hur långt selenoproteinhierarkin nedregleras.

Möjliga manifestationer är muskelsvaghet eller myopati, försämrat antioxidantförsvar, avvikande immunfunktion och förändrad konvertering av tyreoideahormoner. Keshans sjukdom, en endemisk kardiomyopati beskriven i lågselenområden i Kina, är associerad med selenbrist men påverkas också av andra faktorer, sannolikt inklusive infektioner. Kashin–Becks sjukdom, en endemisk osteoartropati, har likaså multifaktoriell etiologi där låg selenstatus är en association snarare än en ensam förklaring.

Akut selenförgiftning ger främst gastrointestinala symtom, metallsmak, illamående, kräkning, diarré, neurologisk påverkan och vid svår intoxikation cirkulations- och organsvikt. Kronisk selenos ger typiskt vitlöksluktande andedräkt genom flyktiga selenmetaboliter, håravfall, sköra eller deformerade naglar, hudförändringar, trötthet, irritabilitet och periferneurologiska symtom. Diagnosen kräver exponeringsanamnes och laboratoriestöd; kosttillskott med felaktig dosering är en viktig möjlig källa.

Laboratoriediagnostik, felkällor och klinisk tolkning

Ingen enskild analys ger ett fullständigt mått på kroppens funktionella status. Resultaten måste tolkas tillsammans med klinik, inflammationsmarkörer, albumin, lever- och njurfunktion samt exponerings- och nutritionsanamnes.

Zinkprov bör tas under standardiserade förhållanden, gärna på morgonen och fastande enligt lokala instruktioner. Koncentrationen varierar över dygnet och sjunker efter födointag. Hemolys kan ge falskt höga resultat eftersom blodceller innehåller zink. Provtagning med metallkontaminerade nålar eller provrör kan påverka både zink- och kopparanalys; spårämnesgodkända provrör bör användas.

Vid akutfasreaktion omfördelas zink från plasma till levern, samtidigt som albumin sjunker. Ett lågt plasmazink under infektion behöver därför inte innebära uttömda kroppslager. Koppar och ceruloplasmin stiger däremot ofta eftersom ceruloplasmin är ett positivt akutfasprotein. Graviditet och östrogenbehandling ger samma riktning och kan höja serumkoppar utan kopparöverskott.

Vid Wilsonutredning kan normalt eller lågt serumkoppar vara missvisande: ceruloplasminbundet koppar är ofta lågt samtidigt som den toxiska, icke-ceruloplasminbundna fraktionen är förhöjd. Diagnostiken bygger därför på en kombination av ceruloplasmin, serum- och urinkoppar, ögonundersökning, leverstatus, genetisk analys och ibland leverkoppar. Njursjukdom kan förändra urinutsöndring och selenstatus, medan leversjukdom påverkar syntesen av både ceruloplasmin och selenoprotein P. Laboratorievärden får aldrig tolkas isolerat från den kliniska frågeställningen.

Källor

• Cofactor (biochemistry)
• Kofaktor
• Cofactor (biochemistry)
• Bild: File:Thioredoxin 1AIU.png — own work, Public domain