Troponin I och T

Sammanfattning

Troponin I och T är hjärtspecifika biomarkörer för myokardskada, men ett förhöjt värde anger inte skademekanismen och är inte i sig diagnostiskt för hjärtinfarkt. Myokardskada föreligger när minst ett värde överstiger metodens 99:e percentil; skadan är akut om koncentrationen stiger eller sjunker och kronisk om den är stabil. Akut hjärtinfarkt kräver dessutom kliniskt stöd för ischemi. Vid misstänkt akut koronart syndrom utan ST-höjning används högkänsligt troponin i snabba algoritmer med prov vid ankomst och efter 1 eller 2 timmar, där gränsvärdena är specifika för varje analysmetod. Troponin I och T är inte numeriskt jämförbara: troponin T kan vara förhöjt vid njursvikt och kroniska skelettmuskelsjukdomar, och troponin I-metoder från olika tillverkare är inte standardiserade mot varandra. Troponinstegring har prognostisk betydelse vid bland annat akut koronart syndrom, lungemboli och kritisk sjukdom. Vid diagnostiskt EKG och förenlig klinisk bild av STEMI ska handläggningen inte invänta troponinsvaret.

Troponinkomplexet och hjärtspecificitet

Biologi

Troponinkomplexet reglerar den kalciumberoende interaktionen mellan aktin och myosin i tvärstrimmig muskel. Det består av tre subenheter: troponin C, som binder kalcium; troponin I, som hämmar interaktionen mellan aktin och myosin; samt troponin T, som förankrar komplexet till tropomyosin [3]. Troponin C är identiskt i hjärt- och skelettmuskel, medan hjärtats isoformer av troponin I och T har unika aminosyrasekvenser. Det har möjliggjort immunanalyser för hjärttroponin, cTnI och cTnT [3].

Huvuddelen av troponinet är bundet i myofibrillerna, men omkring 7 % av troponin T och 3–5 % av troponin I finns fritt i cytoplasman. Efter cellskada frisätts först den cytoplasmatiska poolen och därefter, gradvis, det strukturbundna troponinet [3].

Hjärtspecificitet är inte infarktspecificitet

Troponin I och T är markörer för skada på kardiomyocyter, men de är inte specifika för en viss skademekanism. Analysen besvarar därför i första hand frågan om myokardskada föreligger, inte varför skadan har uppkommit. Förhöjt troponin förekommer vid både ischemisk och icke-ischemisk myokardskada, exempelvis myokardit, takotsubosyndrom, hjärtsvikt och lungemboli [1, 3].

Troponin är den föredragna biomarkören vid diagnostik av hjärtinfarkt och ska analyseras vid misstänkt akut koronart syndrom [1, 2]. Analysen bör däremot inte beställas rutinmässigt utan klinisk frågeställning, eftersom ett förhöjt värde utan tydlig misstanke ofta är svårtolkat.

Skillnader mellan troponin I och troponin T

Det finns ingen validerad omräkningsformel mellan troponin I och troponin T, och för troponin I inte heller mellan olika tillverkares metoder. Ett värde från en analys får därför inte räknas om eller direkt jämföras med ett värde från en annan. Upprepade prover i samma förlopp ska analyseras med samma metod.

Högkänsliga analyser och beslutsgränser

99:e percentilen

Den diagnostiska gränsen för myokardskada är den 99:e percentilen i en frisk referenspopulation, bestämd separat för varje analysmetod. Den universella definitionen rekommenderar könsspecifika 99:e percentiler, eftersom friska kvinnor har lägre troponinkoncentrationer än friska män [1, 4]. Gränsvärdena i ESC:s snabbalgoritmer är däremot desamma oavsett kön, ålder och njurfunktion [2].

En analys betecknas som högkänslig (hs-cTnI respektive hs-cTnT) när variationskoefficienten vid 99:e percentilen är högst 10 % och mätbara värden över detektionsgränsen kan erhållas hos minst hälften av friska kvinnor och män [4]. Högkänsliga analyser upptäcker myokardskada tidigare och ger högre negativt prediktivt värde vid akut bröstsmärta, men den ökade analytiska känsligheten gör inte ett förhöjt värde mer specifikt för ischemisk hjärtinfarkt [2, 3].

Exempel: högkänsligt troponin T

För den högkänsliga troponin T-metod som används vid många svenska laboratorier (Roche Elecsys) är 99:e percentilen 14 ng/L [7], och den detektionsgräns som används i snabbalgoritmerna är 5 ng/L [6]. Troponin I-metoderna har andra, metodspecifika gränser. Tolkningen ska därför alltid utgå från den analys, enhet och gräns som det egna laboratoriet anger.

Frisättningskinetik

Troponin stiger först efter en tid efter myokardskadan. Med konventionella analyser kan troponin påvisas omkring 2–4 timmar efter skadans början, och full sensitivitet nås först efter 6 timmar eller mer [3]. Högkänsliga analyser påvisar stegringen tidigare, vilket är grunden för snabba algoritmer med 1 eller 2 timmar mellan proverna [2, 5].

Ett initialt normalt troponinvärde utesluter därför inte akut hjärtinfarkt, inte ens vid STEMI, om provet har tagits tidigt efter symtomdebut. Efter hjärtinfarkt kan troponin I förbli förhöjt i omkring 4–7 dagar och troponin T i 10–14 dagar [3]. En ny stegring under denna period tolkas utifrån förändringen från det senaste värdet; om troponin är förhöjt men stabilt eller sjunkande när reinfarkt misstänks krävs en ökning med mer än 20 % i nästa prov [1, 3].

Bedömningen ska utgå från hela provserien:

• utgångsvärde eller första tillgängliga värde
• tid mellan provtagningarna och tid från symtomdebut
• om koncentrationen stiger, sjunker eller är stabil
• patientens kliniska utveckling under samma tidsperiod
• samtidiga fynd vid EKG och andra undersökningar

Diagnostik vid misstänkt akut koronart syndrom

Myokardskada och hjärtinfarkt

Enligt den fjärde universella definitionen av hjärtinfarkt gäller följande [1]:

Stöd för ischemi utgörs av ischemiska symtom, nya ischemiska EKG-förändringar, nya patologiska Q-vågor, bilddiagnostiska tecken på nyuppkommen förlust av viabelt myokard eller regional väggrörelsestörning med ischemiskt mönster, eller påvisad koronar trombos [1].

Typ 1-hjärtinfarkt orsakas av aterotrombotisk kranskärlssjukdom med plackruptur eller erosion. Typ 2-hjärtinfarkt orsakas av obalans mellan myokardiets syretillförsel och syrebehov utan akut aterotrombos, exempelvis vid takyarytmi, anemi, hypotension eller koronarspasm [1, 3]. Även vid misstänkt typ 2-hjärtinfarkt krävs både akut myokardskada och belägg för ischemi.

Snabba algoritmer med högkänsligt troponin

Vid misstänkt akut koronart syndrom utan ST-höjning rekommenderar ESC högkänsligt troponin i en validerad algoritm med prov vid ankomst (0 h) och efter 1 timme, alternativt efter 2 timmar [2]. Principen är densamma för alla metoder, men gränsvärdena är metodspecifika och får bara användas för de analyser som algoritmen har validerats för. Förändringen (delta) avser den absoluta skillnaden mellan proverna:

ESC:s gränsvärden i ng/L för 0/1-timmesalgoritmen med några vanliga metoder [2]:

ESC anger gränsvärden även för ytterligare hs-cTnI-metoder. I 0/2-timmesalgoritmen för hs-cTnT gäller samma gränser för mycket lågt och högt värde vid 0 h, medan uteslutning kräver under 14 ng/L vid 0 h och en förändring under 4 ng/L efter 2 timmar, och bekräftelse kan grundas på en förändring på 10 ng/L eller mer [2]. För patienter med hs-cTnT i observationszonen har ett 3-timmarsvärde under 15 ng/L tillsammans med en förändring under 4 ng/L från 0 h validerats som stöd för fortsatt handläggning [2].

I valideringsstudien för 0/1-timmesalgoritmen med hs-cTnT kunde 60 % av patienterna uteslutas och 17 % bekräftas inom en timme, med 100 % sensitivitet och negativt prediktivt värde för uteslutningen [5]. I en metaanalys med 9 241 patienter hade ett enda hs-cTnT under detektionsgränsen tillsammans med icke-ischemiskt EKG en sammanvägd sensitivitet för hjärtinfarkt på 98,7 %, och ingen av lågriskpatienterna avled inom 30 dagar [6].

Algoritmerna ska alltid kombineras med klinisk bedömning och EKG och används först när STEMI och andra livshotande tillstånd har uteslutits. Hos patienter som söker mycket tidigt och klassificeras mot uteslutning bör ett extra prov efter 3 timmar övervägas. Sena troponinstegringar förekommer hos omkring 1 %, och upprepad provtagning behövs därför vid kvarstående stark klinisk misstanke eller återkommande bröstsmärta [2].

ST-höjningsinfarkt

Vid diagnostiskt EKG för STEMI och förenlig klinisk bild ska reperfusionsbehandling inte invänta troponinsvaret [2, 3]. Frisättningen kan vara fördröjd, och ett första normalt värde utesluter inte ST-höjningsinfarkt.

Orsaker till troponinstegring utan akut koronart syndrom

Troponinstegring förekommer vid många tillstånd utan aterotrombotisk kranskärlsocklusion. Behandlingen ska då riktas mot den bakomliggande orsaken, och dessa patienter har sannolikt inte nytta av antitrombotisk eller invasiv behandling för akut koronart syndrom [3].

En systemsjukdom får inte användas som automatisk förklaring till troponinfyndet. Patienten kan samtidigt ha akut hjärtsjukdom, och den kardiella frågeställningen måste bedömas separat utifrån symtom, EKG och förlopp. Vid oförklarad, stabil troponin T-stegring och muskelsymtom kan en troponin I-analys hjälpa till att skilja hjärtskada från skelettmuskelursprung [9].

Aortadissektion

Plötsligt insättande, mycket kraftig bröst- eller ryggsmärta, neurologiska bortfall, tecken på organischemi eller chock ska väcka misstanke om aortadissektion. Dissektion som engagerar aorta ascendens kan hota kranskärlsflödet och ge troponinstegring och ischemiska EKG-förändringar. Troponinfyndet får då inte leda till felaktig behandling som aterotrombotisk hjärtinfarkt eller fördröja akut DT av aorta, och misstänkt aortadissektion är en absolut kontraindikation mot trombolys.

Prognostisk betydelse

Troponinstegring har prognostisk betydelse vid många tillstånd, och riskens storlek beror på grundtillståndet:

• Akut koronart syndrom. Risken för död och nya ischemiska händelser stiger med troponinnivån, och troponinpositiva patienter med NSTEMI har störst nytta av tidig invasiv strategi [3].
• Stabil kranskärlssjukdom. Mätbara koncentrationer med högkänslig metod är förknippade med ökad risk för hjärtsvikt och kardiovaskulär död [3].
• Lungemboli. I en metaanalys med 1 985 patienter avled 19,7 % av dem med förhöjt troponin, jämfört med 3,7 % av dem med normalt troponin (oddskvot 5,24), och sambandet gällde även hemodynamiskt stabila patienter [8]. Förhöjt troponin ingår tillsammans med högerkammardysfunktion i riskstratifieringen av normotensiva patienter med lungemboli [10].
• Typ 2-hjärtinfarkt och myokardskada. Femårsmortaliteten var 62,5 % efter typ 2-hjärtinfarkt och 72,4 % efter myokardskada utan infarkt, jämfört med 36,7 % efter typ 1-hjärtinfarkt; överdödligheten var främst icke-kardiovaskulär, men frekvensen av större kardiovaskulära händelser var likartad [11].
• Kritisk sjukdom. Troponinstegring hos intensivvårdspatienter är förknippad med betydligt ökad mortalitet även när kranskärlssjukdom uteslutits [3].

Ett förhöjt troponin, även när det inte förklaras av akut koronart syndrom, ska därför föranleda utredning av den bakomliggande orsaken och värdering av underliggande kranskärlssjukdom.

Praktisk tolkning

1. Kontrollera analyt, metod, enhet och laboratoriets 99:e percentil.
2. Dokumentera provtagningstid i förhållande till symtomdebut och tidigare prover.
3. Jämför endast värden från samma analysmetod.
4. Avgör om värdet är förhöjt, och i så fall om förloppet är dynamiskt eller stabilt.
5. Värdera om det finns kliniskt stöd för ischemi.
6. Överväg alternativa orsaker, särskilt aortadissektion, lungemboli, myokardit, takotsubosyndrom, njursvikt och skelettmuskelsjukdom.
7. Låt aldrig troponinstegring i sig vara grund för trombolys eller fördröja akut bilddiagnostik vid misstänkt aortadissektion eller stor lungemboli.

Källor

1. Thygesen K m.fl. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 30153967
2. Byrne RA m.fl. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622654
3. Daubert MA, Jeremias A. The utility of troponin measurement to detect myocardial infarction: review of the current findings. Vasc Health Risk Manag 2010. PMID: 20859540
4. Apple FS m.fl. Cardiac Troponin Assays: Guide to Understanding Analytical Characteristics and Their Impact on Clinical Care. Clin Chem 2017. PMID: 28062612
5. Reichlin T m.fl. One-hour rule-out and rule-in of acute myocardial infarction using high-sensitivity cardiac troponin T. Arch Intern Med 2012. PMID: 22892889
6. Pickering JW m.fl. Rapid Rule-out of Acute Myocardial Infarction With a Single High-Sensitivity Cardiac Troponin T Measurement Below the Limit of Detection: A Collaborative Meta-analysis. Ann Intern Med 2017. PMID: 28418520
7. Couch LS m.fl. Rapid risk stratification of acute coronary syndrome: adoption of an adapted European Society of Cardiology 0/1-hour troponin algorithm in a real-world setting. Eur Heart J Open 2022. PMID: 36032815
8. Becattini C m.fl. Prognostic value of troponins in acute pulmonary embolism: a meta-analysis. Circulation 2007. PMID: 17606843
9. du Fay de Lavallaz J m.fl. Skeletal Muscle Disorders: A Noncardiac Source of Cardiac Troponin T. Circulation 2022. PMID: 35389756
10. Konstantinides SV m.fl. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020. PMID: 31504429
11. Chapman AR m.fl. Long-Term Outcomes in Patients With Type 2 Myocardial Infarction and Myocardial Injury. Circulation 2018. PMID: 29150426