Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE)

Klinisk bakgrund

Febril neutropeni hos patienter med solida tumörer handläggs traditionellt med intravenös bredspektrumantibiotika på sjukhus, men majoriteten av episoderna är okomplicerade. Utmaningen ligger i att skilja dem som säkert kan skötas i öppenvård från dem som trots till synes stabilt intryck löper hög risk för allvarliga komplikationer som septisk chock, organsvikt, arytmi eller död. I tre samtida kohorter uppgick frekvensen oväntade allvarliga komplikationer hos till synes stabila patienter till 7,3 till 18,6 procent under de första timmarna [4].

Det etablerade instrumentet MASCC-riskindex har hög sensitivitet men låg specificitet i denna population, med en sensitivitet på endast 34,8 till 36 procent för att förutsäga komplikationer hos stabila patienter [4]. Det innebär att MASCC i praktiken klassificerar för många patienter som lågrisk, med låg specificitet som följd. Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) togs fram för att komma åt just denna svaghet: att med högre specificitet identifiera den subgrupp bland kliniskt stabila patienter som faktiskt löper hög risk, och därmed inte bör övervägas för öppenvård.

Beräkning av Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia

CISNE består av sex variabler, alla tillgängliga vid första bedömningen på akutmottagningen:

$$\text{CISNE} = 2 \cdot \mathbb{1}(\text{ECOG} \geq 2) + 2 \cdot \mathbb{1}(\text{stressutlöst hyperglykemi}) + \mathbb{1}(\text{KOL}) + \mathbb{1}(\text{kronisk kardiovaskulär sjukdom}) + \mathbb{1}(\text{NCI-mukosit grad} \geq 2) + \mathbb{1}(\text{monocyter} < 200/\mu\text{L})$$

där $\mathbb{1}(\cdot)$ är en indikatorfunktion som ger 1 om villkoret är uppfyllt och 0 annars. Poängen sträcker sig från 0 till 8 och klassificerar patienten i tre riskband: låg (0 poäng), intermediär (1 till 2 poäng) och hög (3 poäng eller mer).

De variabler som väger tyngst (2 poäng vardera) är nedsatt ECOG-funktionsstatus och stressutlöst hyperglykemi. Övriga fyra variabler ger 1 poäng each: kronisk obstruktiv lungsjukdom, kronisk kardiovaskulär sjukdom, NCI-mukosit grad 2 eller högre, samt monocyter under 200/µL. Definitionen av stressutlöst hyperglykemi avser nydebuterad hyperglykemi i samband med den febrila episoden hos patient utan känd diabetes, i enlighet med definitionerna från FINITE-studien [1, 2].

Härlednings- och valideringskohorten utgjordes av 1 133 prospektivt rekryterade vuxna patienter med solida tumörer och till synes stabil febril neutropeni från 25 spanska sjukhus (FINITE-studien) [1]. Klinisk stabilitet definierades som avsaknad av organdysfunktion, avvikande vitalparametrar och allvarliga infektioner. Modellen byggdes för att förutsäga allvarliga komplikationer: chock, akut organsvikt, arytmi, större blödning, delirium, disseminerad intravaskulär koagulation och akut buck.

Tolkning i praktiken

Det låga riskbandet är det enda där öppenvård är ett reellt alternativ. I härledningskohorten var mortaliteten 0 procent i detta band [1]. Det intermediära bandet utgör en gråzon där instrumentet inte kan motivera öppenvård, men där patienten inte heller nödvändigtvis kräver intensivvård. Det höga bandet innebär en komplikationsfrekvens på drygt en tredjedel, och mortaliteten uppgick till 3,1 procent i valideringskohorten [1].

Validering och prestanda

I härledningsstudien uppnådde CISNE en AUC på 0,868 (95% KI 0,827 till 0,903) i valideringskohorten, jämfört med 0,721 (95% KI 0,669 till 0,768) för MASCC och 0,652 (95% KI 0,598 till 0,703) för Talcott-regeln. Skillnaden mellan CISNE och MASCC var statistiskt signifikant (P = 0,002) [1].

En koreansk retrospektiv validering på 299 till synes stabila patienter med solida tumörer (av 400 totalt på en cancerakut) visade dock en mer dämpad bild [2]. AUC för CISNE var 0,64 jämfört med 0,66 för MASCC, och skillnaden var inte statistiskt signifikant (P = 0,71). Komplikationsfrekvenserna var 10,7 procent i lågriskbandet, 19,4 procent i intermediärbandet och 33,6 procent i högriskbandet. Den högre komplikationsfrekvensen i lågriskbandet jämfört med härledningskohorten (10,7 mot 1,1 procent) är anmärkningsvärd och kan delvis förklaras av skillnader i studieupplägg (retrospektivt vs prospektivt) och kohortens sammansättning. Samtidigt hade CISNE låg risk (poäng 0) hög specificitet (0,91) men låg sensitivitet (0,22) för att förutsäga frånvaro av allvarliga komplikationer, medan MASCC lågrisk hade hög sensitivitet (0,95) men låg specificitet (0,17) [2]. Detta bekräftar instrumentens komplementära profiler: CISNE identifierar en snäv men säker lågriskgrupp, medan MASCC har bredare täckning på bekostnad av fler falskt lågriskklassificeringar.

En mindre validering på 50 patienter med gynekologisk cancer visade att CISNE med tröskel 0 (låg risk enligt kalkylatorn) hade en specificitet på 86,7 procent och ett positivt prediktivt värde på 86,7 procent, men låg sensitivitet (37,1 procent) [3]. När tröskeln sänktes till <3 (låg plus intermediär risk) presterade CISNE jämförbart med MASCC (sensitivitet 85,7 procent, specificitet 46,7 procent). Kombinationen MASCC följt av CISNE med tröskel 0 gav den högsta specificiteten (93,3 procent) och det högsta positiva prediktiva värdet (92,9 procent) [3]. Ingen patient med CISNE 0 dog under sjukhusvistelsen.

En scoping review av 14 valideringsstudier för febril neutropeni fann att CISNE och MASCC är de dominerande instrumenten i litteraturen, men påpekade betydande metodologisk heterogenitet mellan studierna vad gäller definitioner av febril neutropeni, neutropenigränser och komplikationsutfall, vilket försvårar direkta jämförelser [5].

Begränsningar

CISNE gäller endast kliniskt stabila vuxna med solida tumörer som genomgått cytotoxisk kemoterapi. Det får inte användas för patienter med hematologiska maligniteter eller lymfom, kliniskt instabila patienter, patienter med allvarliga dokumenterade infektioner (pneumoni, peritonit, cellulit > 4,5 cm, misstänkt tyflit, meningit) eller patienter med andra skäl som utesluter öppenvård [4]. Definitionen av klinisk stabilitet kräver att organsvikt, avvikande vitalparametrar och allvarliga infektioner redan har uteslutits genom anamnes, klinisk undersökning och laboratorieprover innan CISNE beräknas.

Instrumentet är avsett att komplettera, inte ersätta, MASCC-riskbedömningen. Den koreanska valideringen visade att CISNE ensamt inte presterade bättre än MASCC i diskrimination, och författarna rekommenderar en kombinerad strategi där MASCC används för bred sållning och CISNE för att bekräfta låg risk med hög specificitet [2].

En viktig fallgrop är att CISNE inte har validerats för att selektera patienter för direkt öppenvård från första kontakt. Erfarenheten av instrumentet avser patienter som initialt har setts på sjukhus och där beslutet om utskrivning till öppenvård övervägs efter en observationsperiod. Den låga sensitiveten (22 procent i den koreanska kohorten) innebär att många patienter som faktiskt är lågrisk inte identifieras som sådana av CISNE, vilket leder till onödig sjukhusvård snarare än till farlig utskrivning [2].

Källor

1. Carmona-Bayonas A, m.fl. Prediction of serious complications in patients with seemingly stable febrile neutropenia: validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia in a prospective cohort of patients from the FINITE study. J Clin Oncol. 2015;33(5):465–71. PMID: 25559804
2. Moon H, Choi YJ, Sim SH. Validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) model in febrile neutropenia patients visiting the emergency department. PLoS One. 2018;13(12):e0210019. PMID: 30596803
3. Monuszko KA, Albright B, Montes De Oca MK, m.fl. Evaluation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia risk stratification system for management of febrile neutropenia in gynecologic oncology patients. Gynecol Oncol Rep. 2021;27:100853. PMID: 34504931
4. Carmona-Bayonas A, Jimenez-Fonseca P, de Castro EM, m.fl. SEOM clinical practice guideline: management and prevention of febrile neutropenia in adults with solid tumors (2018). Clin Transl Oncol. 2019;21(1):75–86. PMID: 30470991
5. Fuglkjær AD, Christensen F, Kılıç DK, m.fl. Use of scores in risk stratification of febrile neutropenia: a scoping review. Cancers. 2026;18(6):987. PMID: 41899589