Gradering av cytokinfrisättningssyndrom (CRS)

Klinisk bakgrund

Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) är den vanligaste allvarliga toxiciteten vid CAR-T-cellsbehandling och andra T-cellsengagerande immunterapier, inklusive bispecifika antikroppar. Svårighetsgraden spänner från isolerad feber till livshotande hypotoni, hypoxi och multiorgansvikt. Beslutet instrumentet tjänar är när behandlingen ska eskalera från symtomatisk vård till tocilizumab, kortikosteroider och intensivvård, samt när patienten kan fortsätta övervakas utan specifik intervention.

Före 2019 fanns flera parallella graderingssystem (Lee-kriterierna, Penn-kriterierna, MSKCC och CARTOX) som gav olika grad för samma patient [1,2]. Detta försvårade jämförelser av toxicitet mellan CAR-T-produkter och centra. Penn-kriterierna tenderade att ge högre grad än Lee-kriterierna eftersom all vätskekrävande hypotoni klassades som grad 3, och FiO₂ 40 % användes som gräns mellan grad 2 och 3, vilket var svårt att tillämpa konsekvent mellan sjukhus [1]. ASBCT-konsensusgraderingen (numera ASTCT) togs fram för att ersätta dessa med ett enhetligt, objektivt och vid sängen applicerbart system.

Beräkning av ASTCT-konsensusgradering för CRS

Graderingen bygger på tre kliniska variabler: feber, hypotoni och hypoxi. Feber $\geq 38,^\circ\text{C}$ (vid eller sedan debut) är obligat för att CRS överhuvudtaget ska diagnostiseras och graderas. Därefter sätts graden av den allvarligare av hypotoni och hypoxi enligt följande logik:

\text{Grad} = \begin{cases} 1 & \text{om feber föreligger, utan hypotoni eller hypoxi} \ 2 & \text{om vätskeresponsiv hypotoni och/eller lågflödes-O}_2 \leq 6,\text{L/min} \ 3 & \text{om en vasopressor och/eller högflöde > 6,\text{L/min, mask} \ 4 & \text{om flera vasopressorer (exkl. vasopressin) och/eller positivt tryck} \end{cases}

Härledningen är en expertdriven konsensusgradering, inte en statistisk riskmodell. Fyrtionio experter från akademiska centra, industri, CIBMTR, ASH och NCI möttes i Arlington, VA, den 20 till 21 juni 2018 och arbetade iterativt fram definitioner och gradering som sedan exponerades vid CIBMTR CT Registry Forum i oktober 2018 [1]. Syftet var att skapa ett system som är objektivt, lätt att använda vid sängen och lätt att verifiera vid journalgranskning. Till skillnad från tidigare system bygger ASTCT-graderingen uteslutande på mätbara fysiologiska parametrar (temperatur, blodtryck, syrgasbehov) och inte på cytokinnivåer, aktivitetsnivå i dagliga livet eller subjektiva bedömningar [1,2].

Tolkning i praktiken

Graden vägleder direkt hanteringen. Följande tabell sammanfattar vad varje band innebär kliniskt:

Tocilizumab, en IL-6-receptorantagonist, är godkänt för behandling av CRS grad 2 eller högre och är förstahandsval vid CRS som kräver farmakologisk intervention [2,3]. Kortikosteroider används som tillägg vid grad 3 till 4 eller vid bristande svar på tocilizumab, men kan potentiellt dämpa CAR-T-cellernas antitumöraktivitet och reserveras därför för fall där tocilizumab inte räcker [2].

En viktig princip är att graden kan stiga över tid. En patient som inledningsvis presentererar med grad 1 (feber) kan inom timmar utveckla hypotoni eller hypoxi och därmed eskalera till grad 2 eller 3. Graderingen ska därför uppdateras dynamiskt och inte fastställas en gång för alla vid debuten [1].

Validering och prestanda

ASTCT-konsensusgraderingen är inte en prediktionsmodell och saknar därmed traditionella mått på diskrimination (c-statistik) eller kalibrering. Dess "prestanda" ligger i att den ersatt fyra olika, inkompatibla system med ett gemensamt språk. I den systematiska översikten av Brudno och Kochenderfer konstateras att flera graderingssystem var i bruk och att ett universellt system var nödvändigt för att möjliggöra jämförelser mellan CAR-T-produkter [2]. ASTCT-graderingen har sedan 2019 antagits som standard av både amerikanska och europeiska professionella organisationer. EBMT/JACIE/EHA:s riktlinjer från 2021 bygger på ASTCT-graderingen för klassificering av CRS vid CAR-T-cellsbehandling i Europa [3]. I ASH:s utbildningsprogram 2023 refereras ASTCT-graderingen som den etablerade standarden för igenkänning och hantering av CAR-T-associerad toxicitet [4].

Jämfört med föregångaren Lee-kriterierna har ASTCT-graderingen fördelen att den inte förlitar sig på FiO₂-procent som gränsvärde, vilket var svårt att standardisera mellan sjukhus och skiftlag. I stället används syrgasflöde i L/min och typ av syrgasadministration (lågflöde, högflöde, mask, positivt tryck), vilket är mer konkret och lättare att verifiera vid sängen [1]. Penn-kriterierna, som klassade all vätskekrävande hypotoni som grad 3, gav systematiskt högre gradering än både Lee- och ASTCT-systemen, vilket överdrivde toxicitetsgraden och kunde leda till onödig intervention [1].

Begränsningar

ASTCT-graderingen täcker endast CRS och inte neurotoxicitet. Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS) graderas separat med ett parallellt konsensusinstrument som publicerades i samma dokument [1]. Neurotoxicitet kan förekomma under, efter eller sällan före CRS, och graden av ICANS korrelerar med CRS-grad men är inte identisk med den [2]. En patient kan ha grad 1 CRS och samtidigt grad 3 ICANS, vilket kräver separata bedömningar.

Graderingen gäller för CRS associerat med immunterapi som engagerar T-celler, inklusive CAR-T-celler och bispecifika antikroppar. Den är inte avsedd för CRS-liknande reaktioner vid andra orsaker, såsom sepsis eller infusionsreaktioner vid monoklonala antikroppar, där CTCAE kan vara mer lämpligt [1].

Efter antipyretika eller tocilizumab kan febern försvinna medan hypotoni eller hypoxi kvarstår. I dessa fall styrs graden av den kvarvarande hypotonin och hypoxin, inte av feberns frånvaro. Febern måste ha föreliggit vid eller sedan debuten för att CRS-diagnosen ska vara ställd, men den behöver inte vara aktuell för att gradera en pågående episod [1].

Vasopressin räknas inte som vasopressor vid gradering av grad 4. En patient på en catecholamin-vasopressor plus vasopressin klassas därmed som grad 3, inte grad 4. Detta återspeglar att vasopressin ofta används som adjuvans vid vasopressorrefraktär hypotoni utan att nödvändigtvis indikera samma grad av cirkulatorisk svikt som krav på flera catecholamin-vasopressorer [1].

Graderingen är designad för vuxna och barn men har validerats mest i kontext av CD19-riktade CAR-T-produkter för B-cells-ALL och storcelligt B-cellslymfom [1,2]. För nyare produkter, såsom BCMA-riktade CAR-T-celler vid multipelt myelom eller bispecifika antikroppar, har graderingen antagits men data på dess tillämpning i dessa populationer är mer begränsade [4].

Källor

1. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL m.fl. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. PMID: 30592986
2. Brudno JN, Kochenderfer JN. Recent advances in CAR T-cell toxicity: Mechanisms, manifestations and management. Blood Rev. 2019;34:45-55. PMID: 30528964
3. Hayden PJ, Roddie C, Bader P m.fl. Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations of the EBMT, JACIE and EHA. Ann Oncol. 2022;33(3):259-275. PMID: 34923107
4. Rejeski K, Subklewe M, Locke FL. Recognizing, defining, and managing CAR-T hematologic toxicities. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):198-208. PMID: 38066881