DELTA-P-poäng för LEMS-tumörsamband

Klinisk bakgrund

Cirka hälften av patienterna med Lambert-Eatons myastena syndrom (LEMS) har en associerad småcellig lungcancer (SCLC). Tumören är ofta liten och lokaliserad vid LEMS-diagnosen, och tidig upptäckt i begränsat stadium förbättrar överlevnaden. Samtidigt är SCLC aggressiv och fördröjd upptäckt kan medföra att fönstret för kurativ behandling stängs. Problemet är att intensiv tumörscreening av alla LEMS-patienter är resurskrävande och medför strålningsexponering, medan för låg intensitet riskerar att missa en livshotande tumör. DELTA-P-poängen togs fram för att lösa detta dilemma: att vid LEMS-diagnosen, utifrån rent kliniska variabler, stratifiera risken för SCLC och därmed styra hur intensivt och hur länge screeningen ska bedrivas.

Beräkning av DELTA-P

DELTA-P (Dutch-English LEMS Tumour Association Prediction) beräknas som summan av sex binära kliniska variabler, vardera värderade till 0 eller 1 poäng:

$$\text{DELTA-P} = \text{ålder}$${\geq 50} + \text{rökning} + \text{viktnedgång}{\geq 5%} + \text{bulbär} + \text{erektil dysfunktion} + \text{Karnofsky}_{<70}

där:

• $\text{ålder}_{\geq 50}$: ålder vid LEMS-debut $\geq 50$ år
• $\text{rökning}$: nuvarande eller tidigare rökare vid diagnos
• $\text{viktnedgång}_{\geq 5$: viktnedgång $\geq 5$ av kroppsvikten inom 3 månader från sjukdomsdebut
• $\text{bulbär}$: bulbär påverkan i form av dysartri eller dysfagi
• $\text{erektil dysfunktion}$: hos män
• $\text{Karnofsky}_{<70}$: Karnofsky-funktionsstatus under 70

Poängintervallet är 0 till 6. Alla variabler ska bedömas vid eller inom 3 månader från LEMS-debut.

Härledningskohorten utgjordes av 107 nederländska LEMS-patienter, och poängen validerades i en brittisk kohort om 112 patienter [1]. Modellen byggde på multivariat logistisk regression med SCLC som utfall. I härledningskohorten var AUC för ROC-kurvan 94,4% och i valideringskohorten 94,6% [1]. En poäng på 0 eller 1 motsvarade 0 till 2,6% risk för SCLC, medan poäng 4, 5 respektive 6 motsvarade 93,5%, 96,6% respektive 100% risk [1].

Tolkning i praktiken

DELTA-P-poängen styr intensiteten och durationen av tumörscreening. Screeningmetoden är CT-thorax, kompletterad med FDG-PET om CT är negativ, enligt EFNS-riktlinjer [3]. Poängbanden och deras konsekvenser sammanfattas i tabellen nedan.

För poäng 0–1 är poängen alltså inte ett verktyg för att hitta högriskpatienter, utan för att med säkerhet identifiera dem som har så låg risk att utökad screening inte är motiverad. För poäng ≥3 är saken den omvända: här är sannolikheten för SCLC så hög att en tidig upprepad screening vid 3 månader är indicerad, innan den ordinarie 6-månadersrytmen sätts in.

Validering och prestanda

Den enda oberoende prospektiva valideringen publicerades av Maddison m.fl. 2020 [2]. Mellan 2011 och 2017 rekryterades 87 LEMS-patienter prospektivt vid två centra (Leiden och Nottingham) vid tidpunkten för neurologisk diagnos. SCLC påträffades hos 44 av 87 patienter (51%). Median DELTA-P-poäng var 3,5 hos SCLC-LEMS jämfört med 2 hos patienter utan tumör (P < 0,0001).

AUC sjönk till 82,5% (95% KI 73,9–91%) i den prospektiva kohorten, jämfört med 94,4–94,6% i härlednings- och ursprungliga valideringskohorterna [1, 2]. Diskriminationen var alltså lägre i realworld-setting, särskilt i mellankategorierna. Poängspecifik SCLC-risk avvek också från ursprungskohorten:

Den mest uppenbara skillnaden gäller poäng 1, där den prospektiva kohorten visade en SCLC-risk på 18,8% jämfört med högst 2,6% i ursprungskohorten. Författarna noterade att kohorten var äldre (median 62 vs 57 år), hade fler kvinnliga SCLC-patienter (64% vs 33%) och lägre frekvens av erektil dysfunktion bland SCLC-LEMS-patienter (20% vs 44%) än ursprungskohorterna [2]. Tre patienter med SCLC hade DELTA-P-poäng under 2, varav en med poäng 1 diagnostiserades med SCLC 25 månader efter LEMS-diagnosen [2].

Erektil dysfunktion var den enskilda variabel som presterade sämst som prediktor. Om den togs bort och en 5-poängsskapa skapades, steg AUC till 84,5% (95% KI 76,4–92,6%), men skillnaden var inte signifikant (P = 0,51) [2]. Författarna förklarade svårigheten med att tidsbestämma debut av erektil dysfunktion, särskilt hos män över 60 år med komorbiditet som kan påverka sexuell funktion oberoende av LEMS.

Begränsningar

DELTA-P gäller enbart patienter med bekräftad LEMS-diagnos. Det är inte ett verktyg för att skilja LEMS från andra neuromuskulära tillstånd, och det förutsätter att diagnosen är ställd utifrån typiska kliniska fynd, neurofysiologi och/eller P/Q-typ VGCC-antikroppar.

Poängen får inte användas isolerat. I den prospektiva kohorten hade tre SCLC-patienter poäng under 2 [2]. En patient med poäng 1 fick sin tumördiagnos först efter 25 månader. Klinisk vaksamhet för symtom och tecken på lungcancer måste upprätthållas även efter avslutad formell screening, särskilt hos patienter med poäng 1 som tidigare varit rökare eller har komorbiditet som kan försvåra bedömningen av erektil funktion.

Variabeln erektil dysfunktion kan endast bedömas hos män, vilket reducerar poängens maximala värde till 5 för kvinnor. Detta beaktas inte explicit i poängberäkningen, och den kliniska innebörden av ett högt värde hos en kvinna (där maxpoäng är 5) är inte systematiskt utvärderad.

Härledningskohorten och den prospektiva valideringskohorten är båda europeiska (nederländska och brittiska). Ingen validering finns från andra populationer, och författarna efterlyser bekräftelse från internationella grupper [2].

EFNS-riktlinjerna från 2011 anger att screening i LEMS i 2 år är tillräcklig, baserat på att SCLC hos över 95% av patienterna upptäcks inom 12 månader från LEMS-diagnos [3]. Enskilda fall med längre intervall har dock beskrivits, och riktlinjerna bygger på klass IV-bevis med undantag för en studie på nivå III [3].

Källor

1. Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, m.fl. Clinical Dutch-English Lambert-Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) tumor association prediction score accurately predicts small-cell lung cancer in the LEMS. J Clin Oncol. 2011. PMID: 21245427
2. Maddison P, Lipka AF, Gozzard P, m.fl. Lung cancer prediction in Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a prospective cohort. Sci Rep. 2020. PMID: 32601396
3. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, m.fl. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2011. PMID: 20880069