DIPSS / DIPSS-Plus för myelofibros

Klinisk bakgrund

Myelofibros har en av de mest variabla överlevnadsprognoserna inom hematologisk onkologi, från några månader till över två decennier. Det centrala beslutet som prognostiseringen tjänar är tidpunkten för allogen stamcellstransplantation, den enda potentiellt kurativa behandlingen, som balanseras mot en betydande transplantationsrelaterad morbiditet och mortalitet. För patienter med låg risk väger observation eller palliativ JAK-hämmarbehandling tyngst, medan hög risk motiverar tidig transplantationsutredning.

DIPSS togs fram för att möjliggöra prognostisk bedömning vid vilken tidpunkt som helst under sjukdomsförloppet, till skillnad från föregångaren IPSS som endast gäller vid diagnos. DIPSS-Plus bygger vidare på DIPSS genom att integrera cytogenetik, trombocytstatus och transfusionsberoende, tre variabler som var och en förutsäger överlevnad oberoende av DIPSS-poängen.

Beräkning av DIPSS / DIPSS-Plus

DIPSS bygger på fem kliniska variabler, där anemi vägs dubbelt:

$$\text{DIPSS}$${\text{råpoäng}} = \mathbb{1}{\text{ålder}>65} + 2 \times \mathbb{1}{\text{Hb}<10,\text{g/dL}} + \mathbb{1}{\text{LPK}>25\times10^9/\text{L}} + \mathbb{1}{\text{blaster}\geq1%} + \mathbb{1}{\text{konstitutionella symtom}}

Råpoängen (0 till 6) översätts till fyra riskkategorier:

DIPSS-Plus utgår från DIPSS-kategorins poäng (0 till 3) och lägger till tre ytterligare riskfaktorer:

$$\text{DIPSS-Plus} = \text{DIPSS-kategoripoäng} + \mathbb{1}$${\text{ogynnsam karyotyp}} + \mathbb{1}{\text{trombocyter}<100\times10^9/\text{L}} + \mathbb{1}_{\text{transfusionsberoende}}

Ogynnsam karyotyp definieras som komplex karyotyp eller ensam/dubbel avvikelse med +8, -7/7q-, i(17q), inv(3), 12p- eller 11q23-rearrangemang. Totalpoängen spänner 0 till 6 och indelas i samma fyra band som DIPSS: låg (0), intermediär-1 (1), intermediär-2 (2–3), hög (≥4).

Härledningskohorter. DIPSS härleddes av Passamonti m.fl. inom International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) på 525 patienter med primär myelofibros som följdes longitudinellt [1]. De fem variablerna analyserades som tidsberoende kovariater i en Cox-modell, vilket möjliggjorde att poängen kan beräknas vid varje tidpunkt under förloppet, inte bara vid diagnos. DIPSS förutsäger även progression till akut myeloid leukemi [2].

DIPSS-Plus utvecklades av Gangat m.fl. vid Mayo Clinic på 793 konsekutiva patienter med PMF och tillgänglig cytogenetik, uppdelade i en träningskohort (428 patienter remitterade inom 1 år från diagnos) och en valideringskohort (365 patienter) [3]. Multivariabel analys identifierade DIPSS, ogynnsam karyotyp, trombocyter under 100 × 10⁹/L och transfusionsbehov som oberoende prediktorer för sämre överlevnad.

Tolkning i praktiken

DIPSS-Plus-kategorin styr i första hand intensiteten i behandlingsstrategin och transplantationsövervägandet. Medianöverlevnaden i härledningskohorten enligt den sammanfattande review-artikeln [4]:

För patienter i intermediär-2 och hög risk bör transplantationsutredning initieras snarast, inklusive HLA-typning av syskon och sökning efter obesläktad givare. Ålder och komorbiditet vägs in separat, ofta med hjälp av comorbidity-index, eftersom DIPSS-Plus i sig inte fångar samsjuklighetens bidrag.

Ogynnsam karyotyp och trombocytopeni förutsäger dessutom leukemifri överlevnad: 10-årsrisken för leukemisk transformation var 31 procent hos patienter med någon av dessa faktorer jämfört med 12 procent utan dem, i härledningskohorten [3].

Validering och prestanda

I en multicenterstudie från sju hematologiska centra i Kroatien och Serbien (285 patienter, varav 270 med beräkningsbar DIPSS) uppmättes DIPSS diskrimination till C-index 0,697 (95 procent KI 0,655 till 0,737) [5]. Detta är en extern validering i en realvärldspopulation med blandad primär och sekundär myelofibros. Kalibreringen visade att DIPSS definierade små men prognostiskt extrema låg- och höggrupper, med observerad 5-årsöverlevnad på 100 respektive 19 procent. DIPSS presterade bäst i prefibrotisk PMF (C-index 0,77 till 0,79) och sämst i manifest PMF och post-ET-myelofibros.

I en stor Mayo-Careggi-kohort om 1 095 patienter med PMF bekräftades DIPSS-Plus som oberoende prediktor för överlevnad i multivariabel analys även efter justering för drivarmutationer (JAK2, CALR, MPL) och hög-risk-mutationer (ASXL1, SRSF2) [6]. DIPSS-Plus behöll därmed sitt prognostiska värde i den molekylära eran, men de molekylärt förstärkta modellerna MIPSS70 och MIPSS70+ version 2.0, som integrerar mutationer och karyotyp, har visats ge mer finlädd riskstratifiering [4].

En nyligen föreslagen reviderad version, DIPSS-R, som utesluter ålder och konstitutionella symtom till förmån för sjukdomsspecifika variabler, uppvisade liknande diskrimination som DIPSS (C-index 0,691 vs 0,697) men omklassificerade en betydligt större andel patienter till högre riskkategorier, särskilt bland transplantationsberättigade yngre patienter [5].

Begränsningar

DIPSS-Plus saknar helt molekylär information. Högriskmutationer i ASXL1, SRSF2, U2AF1-Q157, EZH2 och IDH1/2 förutsäger sämre överlevnad oberoende av DIPSS-Plus, och frånvaro av CALR typ 1/like-mutation bär egen prognostisk vikt [4, 6]. För patienter där molekylär data finns tillgänglig rekommenderar aktuella riktlinjer MIPSS70+ version 2.0 eller GIPSS som primärt prognostiskt instrument, med DIPSS-Plus som komplement när molekylär analys saknas eller är fördröjd [7].

Modellen är härledd för primär myelofibros. Tillämpbarheten på sekundär myelofibros (post-PV och post-ET) har visats i vissa studier men inte bekräftats konsekvent i andra [4]. För sekundär myelofibros finns den sjukdomsspecifika modellen MYSEC-PM som alternativ.

Åldersvariabeln kan dominera poängen hos äldre patienter och samtidigt underskatta sjukdomsdriven risk hos yngre, vilket är särskilt problematiskt i transplantationsbeslut för patienter under 65 år [5]. Konstitutionella symtom är subjektiva och kan variera i bedömning mellan observatörer.

DIPSS-Plus är dynamiskt till sin natur: en patient som i dag ligger i låg risk kan flyttas upp enbart genom att förvärva anemi eller utveckla blaster under förloppet. Poängen bör därför omberäknas vid kliniska förändringar och vid regelbundna uppföljningsbesök, inte enbart vid diagnos.

Källor

1. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM m.fl. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT. Blood 2010. PMID: 20008785
2. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM m.fl. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 2010. PMID: 20947690
3. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R m.fl. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011. PMID: 21149668
4. Tefferi A, Guglielmelli P, Pardanani A m.fl. Myelofibrosis treatment algorithm 2018. Blood Cancer J 2018. PMID: 30065290
5. Lucijanić M, Galušić D, Periša V m.fl. Comparative value of the novel age-agnostic DIPSS-R versus the DIPSS for prognostication in myelofibrosis: a multicenter evaluation and reclassification study. Cancers 2026. PMID: 42449701
6. Tefferi A, Nicolosi M, Mudireddy M m.fl. Driver mutations and prognosis in primary myelofibrosis: Mayo-Careggi MPN alliance study of 1,095 patients. Am J Hematol 2018. PMID: 29164670
7. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2023. PMID: 36680511