Graded Prognostic Assessment for Gastrointestinal Cancer (GI-GPA)

Klinisk bakgrund

Hjärnmetastaser från gastrointestinala cancerformer utgör cirka 6 % av alla hjärnmetastaser. Prognosen är sämre än för hjärnmetastaser från nästan alla andra primärtumörer, med en medianöverlevnad på omkring 8 månander från diagnos av hjärnmetastas. Spridningen i överlevnad är dock mycket stor, från några veckor till flera år, och kliniska beslut om behandlingsintensitet, från aggressiv lokalbehandling till enbart symtomlindring, kräver ett strukturerat sätt att väga prognostiska faktorer mot varandra. GI-GPA togs fram för att fylla denna funktion och ersätta den tidigare diagnosspecifika GPA för gastrointestinala cancerformer, som enbart baserades på Karnofsky Performance Status (KPS) och därmed inte åtskilde patienterna tillräckligt väl.

Beräkning av GI-GPA

GI-GPA är summan av fyra variabler, var och en poängsatt i steg om 0, 0,5, 1 eller 2:

$$\text{GI-GPA} = \text{Ålder} + \text{KPS} + \text{Extrakraniella metastaser} + \text{Antal hjärnmetastaser}$$

där:

• Ålder: <60 år = 0,5; ≥60 år = 0
• Karnofsky Performance Status: 90–100 = 2; 80–90 = 1; <80 = 0
• Extrakraniella metastaser: Föreligger ej = 0,5; Föreligger = 0
• Antal hjärnmetastaser: 1 = 1; 2–3 = 0,5; >3 = 0

Poängen spänner från 0 till 4 och delas in i fyra band: 0–1,0, 1,5–2,0, 2,5–3,0 och 3,5–4,0.

Härledningskohorten utgjordes av 792 patienter med gastrointestinal cancer och nydiagnostiserade hjärnmetastaser, behandlade vid 18 institutioner i tre länder (USA, Kanada, Japan) mellan 2006 och 2017 [1]. Variablerna valdes och viktes utifrån hazard ratios i en multipel Cox-regression. Av sex signifikanta faktorer i den initiala modellen (KPS, ålder, extrakraniella metastaser, antal hjärnmetastaser, hemoglobin och primär tumörlokal) valde författarna att behålla fyra, eftersom tillägg av hemoglobin respektive primär tumörlokal inte förbättrade modellens prediktiva förmåga nämnvärt. I den ursprungliga kohorten från 1985 till 2005 (n = 209) var KPS den enda prognostiska faktorn; i den uppdaterade kohorten blev även ålder, extrakraniell metastasering och antal hjärnmetastaser oberoende signifikanta.

Medianöverlevnaden i härledningskohorten var 8 månader. Fördelat på GPA-band var medianöverlevnaden 3, 7, 11 respektive 17 månader för band 0–1,0, 1,5–2,0, 2,5–3,0 respektive 3,5–4,0 (p < 0,001) [1]. Över 30 % av patienterna hamnade i det sämsta bandet (≤1,0).

Tolkning i praktiken

GI-GPA ska tolkas som ett stöd för behandlingsintensitet och för samtal om förväntad överlevnad, inte som ett autonomt beslutsverktyg. Följande tabell sammanfattar hur banden kan översättas till klinisk handling:

I den japanska valideringskohorten, där samtliga patienter behandlades med stereotaktisk strålbehandling, identifierades GI-GPA 1,5–2,0 som en nedre tröskel för att betrakta patienten som en lämplig kandidat för stereotaktisk strålbehandling som ensam modalitet [3]. För patienter med GI-GPA ≤1,0 var medianöverlevnaden efter helhjärnsbestrålning 2,0 månader och ettårsöverlevnaden 0 % i den europeiska valideringskohorten, vilket understryker att poängen i detta band inte bör motivera aggressiv behandling utan starka individuella skäl [2].

Validering och prestanda

Diskrimination i härledningskohorten. C-index för den uppdaterade GI-GPA var 0,633, jämfört med 0,610 för den ursprungliga modellen. Det teoretiska maximumet för c-index begränsas av att fyra poängklasser innebär att cirka 32 % av slumpmässiga patientpar får samma förutsagda överlevnad, varför det teoretiska taket uppskattas till cirka 0,84 [1]. Förbättringen från den gamla till den nya modellen var således måttlig.

Extern validering, Europa. Nieder m.fl. validerade GI-GPA i en retrospektiv kohort om 92 patienter från Tyskland och Norge, behandlade mellan 2005 och 2018 [2]. Samtliga patienter fick strålbehandling mot hjärnmetastaserna, men kohorten var selekterad mot sämre prognos: 49 % hamnade i band 0–1,0 och endast 10 % i band 3,5–4,0. Medianöverlevnaden per band var 2,3, 4,4, 9,4 respektive 12,7 månader (p < 0,0001). Skillnaderna mellan angränsande band var statistiskt signifikanta, men medianöverlevnaden var kortare i samtliga band jämfört med härledningskohorten. Den övergripande medianöverlevnaden var 4 månader mot 8 månader i härledningskohorten. Författarna förklarar skillnaden med en högre andel patienter med låg KPS (endast 23 % hade KPS 90–100 mot 31 % i härledningskohorten), en högre andel kolorektala tumörer (77 % mot 54 %) och skillnader i behandlingsintensitet. Ålder var inte signifikant prognostiskt i denna kohort, möjligen på grund av begränsad statistisk power.

Extern validering, Japan. Yamamoto m.fl. analyserade 802 patienter behandlade med gamma knife-stereotaktisk strålbehandling mellan 1998 och 2018 [3]. Medianöverlevnaden efter stereotaktisk strålbehandling var 5,7 månader. Medianöverlevnaden per GI-GPA-band var 3,5, 6,1, 7,7 respektive 11,0 månader (p < 0,0001). Diskriminationen mellan de två mellersta banden (1,5–2,0 och 2,5–3,0) var dock inte statistiskt signifikant (HR 1,204, 95 % KI 0,982–1,474, p = 0,073), vilket tyder på att GI-GPA har svårare att skilja patienter i den intermediära zonen åt, särskilt i en population som är selekterad för stereotaktisk strålbehandling. I multivariabel analys bekräftades KPS, solitär tumör, kontrollerad primärtumör och avsaknad av extrakraniella metastaser som oberoende prognostiska faktorer.

Sammanfattningsvis bekräftar båda externa valideringarna att GI-GPA återspeglar prognostisk skillnad mellan grupperna, men den absoluta överlevnaden i varje band varierar med populationens sammansättning och behandlingsintensitet. Kalkylatorns överlevnadssiffror från härledningskohorten bör därför tolkas som orienterande, inte som individuella prediktioner.

Begränsningar

GI-GPA gäller för patienter med nydiagnostiserade hjärnmetastaser från gastrointestinal cancer. Det gäller inte för hjärnmetastaser från andra primärtumörer, för vilka diagnosspecifika GPA-versioner finns (lung-, bröst-, melanom-, njurcellscancer). Den generiska GPA eller RPA ska inte användas för gastrointestinala primärtumörer, eftersom dessa inte fångar de prognostiska faktorer som är specifika för denna grupp.

Modellen är härledd retrospektivt och bär på den selektionsbias som följer med retrospektiva databaser. Behandlingsvalen i härledningskohorten återspeglar praxis vid 18 institutioner mellan 2006 och 2017, och man kan inte dra slutsatser om att en behandling är bättre än en annan utifrån överlevnadsdata [1]. Systemisk behandling före och efter diagnos av hjärnmetastas var inte systematiskt registrerad, vilket är en betydande svaghet med tanke på att modern systemisk behandling, inklusive målinriktade läkemedel och immunterapi, kan påverka överlevnaden avsevärt.

Molekylär profilering var sparsamt rapporterad. HER2-positivitet visade en trend mot förbättrad överlevnad (p = 0,066) hos patienter med gastriska, esofageala och gastroesofageala cancerformer, men inkluderades inte i modellen [1]. Allt eftersom molekylära markörer blir rutinmässigt tillgängliga kan GI-GPA komma att behöva uppdateras, i analogi med hur Lung-molGPA integrerade EGFR- och ALK-status.

Primär tumörlokal påverkar överlevnaden men ingår inte i poängen. I härledningskohorten varierade medianöverlevnaden från 2 månader (ventrikelcancer) till 14 månader (analcancer) beroende på primärlokal [1]. En patient med analcancer och en patient med ventrikelcancer kan alltså få samma GI-GPA-poäng men ha mycket olika prognos.

Ålder som prognostisk faktorer har ifrågasatts i externa valideringar. I den europeiska kohorten var ålder inte signifikant, möjligen på grund av liten samplestorlek [2]. I den japanska kohorten, där samtliga behandlades med stereotaktisk strålbehandling, var ålder inte heller bland de faktorer som bekräftades i multivariabel analys [3].

Källor

1. Sperduto PW, Fang P, Li J, m.fl. Estimating survival in patients with gastrointestinal cancers and brain metastases: an update of the graded prognostic assessment for gastrointestinal cancers (GI-GPA). Clin Transl Radiat Oncol. 2019;18:39-45. PMID: 31341974
2. Nieder C, Hintz M, Popp I, m.fl. Validation of the graded prognostic assessment for gastrointestinal cancers with brain metastases (GI-GPA). Radiat Oncol. 2020;15:35. PMID: 32054485
3. Yamamoto M, Serizawa T, Sato Y, m.fl. Stereotactic radiosurgery results for patients with brain metastases from gastrointestinal cancer: a retrospective cohort study of 802 patients with GI-GPA validity test. Adv Radiat Oncol. 2021;6:100721. PMID: 34934852