GRACE-kalkylator för risk och mortalitet vid akut kranskärlssjukdom

Klinisk bakgrund

GRACE-kalkylatorn fyller ett konkret beslutsbehov vid akut koronart syndrom (AKS): att vid ankomst skatta risken för sjukhusdöd och därmed vägleda både triage och tidpunkt för invasiv strategi. Till skillnad från TIMI, som härleddes i selekterade studiepopulationer, bygger GRACE på ett multinationellt register som speglar verklig klinisk praxis över hela AKS-spektrumet (STEMI, NSTEMI och instabil angina) [1]. Detta gör den brett tillämplig men för med sig att behandlingslandskapet har förändrats sedan härledningen, vilket påverkar kalibreringen i dagens populationer.

Beräkning av GRACE

Poängen är en viktad summa av åtta variabler insamlade vid ankomsten:

$$\text{GRACE} = \sum_{i=1}^{8} w_i \cdot x_i$$

där variablerna är ålder, hjärtfrekvens, systoliskt blodtryck, kreatinin (var och en via stegvisa intervall), Killip-klass, hjärtstopp vid ankomst, ST-sträckeavvikelse på EKG samt förhöjda initiala hjärtbiomarkörer. Varje variabel bidrar med en poäng som bestäms av en poängtabell respektive intervallindelning. Killip-klass poängsätts direkt: I (ingen hjärtsvikt) = 0, II (rasse/S3) = 20, III (lungödem) = 39, IV (kardiogen chock) = 59. Hjärtstopp vid ankomst ger 39 poäng, ST-sträckeavvikelse 28 poäng och förhöjda initiala hjärtbiomarkörer 14 poäng.

Härledningskohorten utgjordes av 11 389 patienter med AKS med och utan ST-höjning, inskrivna i Global Registry of Acute Coronary Events mellan april 1999 och mars 2001, varav 509 avled under sjukhusvistelsen [1]. De åtta variablerna förklarade 89,9 % av den prognostiska informationen för sjukhusmortalitet. Modellens styrka ligger i att samtliga variabler är kliniskt tillgängliga inom minuter efter ankomst.

Senare versioner av GRACE (1.0 och 2.0) använder samma åtta variabler men med olika viktering och avser andra utfall, bland annat mortalitet vid 6 månader samt det kombinerade utfallet död eller hjärtinfarkt. Dessa genereras via separata nomogram och webbkalkylatorer [2, 5].

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn klassar patienten i tre riskband för sjukhusmortalitet:

Tröskeln >140 är den som riktlinjerna explicit använder för att indikera hög ischemisk risk och motivera koronarangiografi inom 24 timmar. Det är viktigt att notera att olika GRACE-versioner (original, 1.0, 2.0) kan placera samma patient i olika riskband, eftersom viktingen av variablerna skiljer sig åt [5].

Validering och prestanda

I härledningsstudien uppnåddes en c-statistik på 0,83 för sjukhusmortalitet [1]. I en bekräftelsekohort om 3 972 efterföljande GRACE-patienter var c-statistiken 0,84, och i den externa GUSTO-IIb-kohorten (12 142 patienter) 0,79 [1].

För 6-månadersmodellen, som härleddes i 43 810 patienter från 94 sjukhus i 14 länder, var den prospektivt validerade c-statistiken 0,81 för död och 0,73 för det kombinerade utfallet död eller hjärtinfarkt från ankomst till 6 månader efter utskrivning [2].

I en modern extern validering med 9 803 patienter i tre oberoende kohorter (Heidelberg, Newcastle och SPUM-ACS, inskrivna 2009–2017) presterade original-GRACE sämre än i härledningen, med en AUC på 0,741 för sjukhusmortalitet i deriveringskohorten och 0,780 i den sammanslagna populationen [3]. När den binära biomarkörvariabeln ersattes med kontinuerlig högkänslig troponin T förbättrades diskriminationen markant: AUC steg till 0,835 i deriveringskohorten och 0,878 i den sammanslagna populationen för sjukhusmortalitet, med en net reclassification improvement (NRI) på 0,097 [3].

En storskalig könspecifik utvärdering av GRACE 2.0 i 420 781 patienter med NSTE-ACS från Storbritannien och Schweiz visade att diskriminationen var lägre för kvinnor (AUC 0,82) än för män (AUC 0,86, p<0,0001) [4]. Poängen underskattade sjukhusmortaliteten hos kvinnor, vilket ledde till att de i högre grad felaktigt stratifierades till låg eller medelhög risk, där tidig invasiv strategi inte rekommenderas. En omarbetad modell (GRACE 3.0) som beaktar könsskillnader förbättrade AUC till 0,91 för män och 0,87 för kvinnor i extern validering [4].

Begränsningar

Binär biomarkörvariabel. Att förhöjda initiala hjärtbiomarkörer hanteras som ja/nej är en svaghet i en tid där högkänslig troponin mäts kontinuerligt. Den binära indelningen förlorar prognostisk information, och ersättning med kontinuerlig troponin förbättrar diskriminationen påtagligt [3].

Könsbias. GRACE härleddes i en övervägande manlig population och underskattar risken hos kvinnor med NSTE-ACS, vilket kan leda till undertreatment med avseende på tidig invasiv strategi [4].

Flera inkompatibla versioner. Riktlinjerna anger GRACE >140 som tröskel för tidig invasiv strategi utan att specificera vilken version som ska användas. I en jämförande studie av 8 618 patienter reklassificerades upp till 63,8 % av patienterna till en annan riskkategori beroende på vilken GRACE-version som användes, vilket har direkt klinisk betydelse för andelen patienter som skickas till tidig angiografi [5].

Härledd i en annan behandlingsepok. Kohorten samlades 1999–2001, innan rutinmässig användning av tidig invasiv strategi, moderna P2Y12-hämmare och högkänslig troponin. Mortaliteten i AKS har sjunkit sedan dess, vilket innebär att poängen i dag snarare överskattar den absoluta risken, samtidigt som den relativa rangordningen i stort sett bevaras.

Killip-klass. I klinisk praktik approximeras Killip-klass ibland utifrån NYHA-klass och blodtryck, vilket introducerar subjektivitet och variabilitet i poängen [5].

Källor

1. Granger CB m.fl. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med 2003. PMID: 14581255
2. Fox KAA m.fl. Prediction of risk of death and myocardial infarction in the six months after presentation with acute coronary syndrome: prospective multinational observational study (GRACE). BMJ 2006. PMID: 17032691
3. Georgiopoulos G m.fl. Modification of the GRACE Risk Score for Risk Prediction in Patients With Acute Coronary Syndromes. JAMA Cardiol 2023. PMID: 37647046
4. Wenzl FA m.fl. Sex-specific evaluation and redevelopment of the GRACE score in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes in populations from the UK and Switzerland: a multinational analysis with external cohort validation. Lancet 2022. PMID: 36049493
5. Jobs A m.fl. GRACE scores or high-sensitivity troponin for timing of coronary angiography in non-ST-elevation acute coronary syndromes. Clin Res Cardiol 2024. PMID: 37421436