Grogans stadieindelning för transtyretinamyloid kardiomyopati (ATTR-CM)

Klinisk bakgrund

Wild-type transtyretinamyloid kardiomyopati (ATTRwt) är en progressiv sjukdom med dålig prognostik. I härledningskohorten var medianöverlevnaden från diagnos 3,6 år, och den förbättrades inte under studieperioden [1]. Med tafamidis som enda godkända sjukdomsmodifierande behandling har behovet av ett enkelt prognostiskt instrument ökat. Tafamidis förbättrar överlevnad, men effekten framträder först efter cirka 18 månaders behandling [2]. Beslutet handlar därför inte bara om att identifiera patienter med hög risk, utan om att skilja ut dem vars prognos är så dålig att en långsamt verkande behandling sannolikt inte hinner ge effekt. Grogans stadieindelning fyller denna funktion genom att med två allmänt tillgängliga biomarkörer dela in patienter i tre prognostiska grupper vid diagnostillfället.

Beräkning av Grogans stadieindelning

Stadieindelningen bygger på två biomarkörer mätta vid diagnos: troponin T och NT-proBNP. Gränsvärdena är troponin T 0,05 ng/mL och NT-proBNP 3 000 pg/mL.

$$\text{Stadium I: Troponin T} < 0{,}05 \text{ ng/mL och NT-proBNP} < 3,000 \text{ pg/mL}$$

$$\text{Stadium II: en av biomarkörerna över gränsvärdet}$$

$$\text{Stadium III: båda biomarkörerna över gränsvärdet}$$

Härledningskohorten utgjordes av 360 patienter med ATTRwt diagnostiserade vid Mayo Clinic fram till och med 2013 [1]. Medianåldern var 75 år (intervall 47 till 94) och 91 % var män. Vanligaste symtom vid presentation var dyspné eller hjärtsvikt (67 %) och förmaksarytmi (62 %). Multivariabla prediktorer för mortalitet var ålder, ejektionsfraktion, perikardvätska, NT-proBNP och troponin T. Av dessa valdes troponin T och NT-proBNP ut för ett praktiskt staging-system eftersom de är objektiva, reproducerbara och allmänt tillgängliga.

Tolkning i praktiken

De tre stadierna översätts till tydligt olika prognoser. I härledningskohorten var uppskattad 4-årsöverlevnad 57 % för stadium I, 42 % för stadium II och 18 % för stadium III [1]. Hazardkvot för stadium III jämfört med stadium I var 3,6 efter justering för ålder och kön (p < 0,001).

Stadium III är inte ett absolut kontraindikationsstadium mot tafamidis, men det flaggar för att patienten kan ha för kort förväntad överlevnad för att en långsamt verkande behandling ska hinna ge effekt. En italiensk studie av 691 patienter med ATTRwt visade att stadium III enligt Mayo-systemet kunde ytterligare stratifieras: patienter med NT-proBNP >4 200 ng/L, troponin I >92 ng/L, ålder >80 år och ECOG performance status >1 hade en medianöverlevnad på endast 17 månader jämfört med 57 månader för övriga stadium III-patienter [2]. Detta "stage IIIb"-koncept är inte en del av Grogans ursprungliga indelning men illustrerar att stadium III är en heterogen grupp.

Validering och prestanda

En japansk studie validerade Mayo-staging-systemet i 176 patienter med ATTRwt (medianålder 78 år, 85 % män) [3]. Eftersom NT-proBNP inte användes rutinmässigt i Japan substituerades det mot BNP med en tröskel på 250 pg/mL, medan troponin T-tröskeln behölls vid 0,05 ng/mL. Systemet stratifierade signifikant för både totalmortalitet och hjärtsviktsrelaterad sjukhusvård. Patienter med två eller tre biomarkörer över tröskelvärdena (motsvarande stadium II och III) hade en justerad hazardkvot för död på 6,96 (95 % KI 2,88 till 16,83) jämfört med patienter med noll eller en avvikande biomarkör. Medianöverlevnaden i hög-riskgruppen var 32,0 månader. Studien visade också att stadium II kunde ytterligare stratifieras med eGFR, medan stadium I och III inte påverkades av att lägga till en tredje variabel.

Den italienska multicenterstudien av Milani m.fl. bekräftade att både Mayo- och NAC/Mondor-staging-systemen stratifierade signifikant i en kohort på 691 patienter med ATTRwt [2]. När en hög-riskdefinition baserad på NT-proBNP, troponin I, ålder och ECOG-PS lades till stadium III förbättrades förmågan att identifiera patienter som dog inom 3 månader (AUC 0,79 jämfört med 0,76 för traditionellt Mayo-stadium, p = 0,012).

En multicenterstudie från 2025 undersökte om högkänsligt troponin I (hs-cTnI) kunde ersätta troponin T i Mayo-systemet [4]. Med en tröskel på 80 ng/L för hs-cTnI och NT-proBNP >3 000 ng/L reproducerades de tre stadierna med signifikant olika prognos i en oberoende valideringskohort på 345 patienter. Detta är relevant eftersom många laboratorier numera använder hs-cTnI i stället för konventionell troponin T.

Begränsningar

Grogans stadieindelning är härledd specifikt för ATTRwt och ska inte tillämpas vid ärftlig (variant) ATTR-kardiomyopati utan separat validering. Gillmore-systemet (NAC-staging), som använder NT-proBNP och eGFR, är validerat för både wild-type och ärftlig ATTR och kan vara ett bättre val när patientpopulationen är blandad [5].

Systemet bygger på biomarkörer mätta vid en tidpunkt och fångar inte sjukdomsprogression över tid. En patient som vid diagnos ligger i stadium I kan snabbt flyttas till stadium II eller III vid försämring, och omvärdering vid klinisk försämring är motiverad.

Stadium II är en bred mellankategori. Som den japanska valideringen visade kan eGFR läggs till för att ytterligare stratifiera stadium II-patienter, men detta är inte en del av Grogans ursprungliga system [3]. Klinisk bedömning av frailty och funktionsstatus bör alltid komplettera staging, särskilt vid beslut om tafamidis.

Njurfunktion ingår inte i systemet, trots att nedsatt eGFR är en oberoende prediktor för mortalitet vid ATTR-CM och påverkar NT-proBNP-nivåerna. Detta är en svaghet särskilt hos äldre patienter med samtidig njursvikt, där förhöjt NT-proBNP delvis kan återspegla nedsatt clearance i stället för enbart hjärtsviktssvårighetsgrad.

Tröskelvärdet för troponin T (0,05 ng/mL) avser konventionell troponin T-analys. Många laboratorier använder numera högkänsliga metoder. En adaptionsstudie har visat att hs-cTnI med en tröskel på 80 ng/L kan ersätta troponin T i systemet, men tröskeln är assay-specifik och kan inte överföras direkt till andra hs-cTnI-metoder utan validering [4].

Källor

1. Grogan M m.fl. Natural History of Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis and Risk Stratification Using a Novel Staging System. J Am Coll Cardiol 2016. PMID: 27585505
2. Milani P m.fl. Predictors of Early Death in Patients With Wild-Type Transthyretin Cardiac Amyloidosis. J Am Heart Assoc 2025. PMID: 39719432
3. Nakashima N m.fl. A simple staging system using biomarkers for wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan. ESC Heart Fail 2022. PMID: 35191205
4. De Michieli L m.fl. High-Sensitivity Cardiac Troponin I for Risk Stratification in Wild-Type Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2025. PMID: 40371473
5. Gillmore JD m.fl. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J 2018. PMID: 29048471