HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi för myelombehandlingar

Klinisk bakgrund

Proteasomhämmare och immunmodulerande läkemedel utgör ryggraden i modern myelombehandling, men båda läkemedelsklasserna medför en betydande risk för kardiovaskulära komplikationer: hjärtsvikt, arytmi, tromboembolism och ischemiska händelser. Carfilzomib har en särskilt ogynnsam säkerhetsprofil med högre frekvens kardiotoxicitet än bortezomib [2]. Samtidigt är myelompatienter ofta äldre med hög samtidig sjuklighet i form av kardiovaskulär sjukdom, njursvikt och amyloidos, vilket gör den individuella riskbedömningen komplex innan behandlingsstart.

HFA-ICOS-baslinjebedömningen inom kardioonkologi för myelombehandlingar togs fram för att fylla ett konkret behov: avsaknaden av ett standardiserat verktyg för kardiovaskulär riskstratifiering före start av kardiotoxisk cancerbehandling [1]. Instrumentet är inte avsett att avgöra om cancerbehandling ska ges, utan att vägleda hur intensivt hjärtfunktionen bör övervakas under behandling och om remiss till kardioonkologi är motiverad. ESC:s kardioonkologiska riktlinjer från 2022 har integrerat formuläret i sina rekommendationer för baslinjebedömning [4].

Beräkning av HFA-ICOS-baslinjebedömning inom kardioonkologi

Instrumentet är en hierarkisk riskklassificering, inte en summerad poängskala i traditionell mening. Riskfaktorerna indelas i tre nivåer: mycket hög risk, hög risk och medelrisk. Medelriskfaktorerna viktas med 1 eller 2 poäng enligt specifikation. Den övergripande riskkategorin bestäms enligt följande algoritm:

$$\text{Risk} = \begin{cases} \text{Mycket hög} & \text{om något kriterium för mycket hög risk föreligger} \ \text{Hög} & \text{om något kriterium för hög risk föreligger, eller medelriskpoäng} \geq 5 \ \text{Måttlig} & \text{om medelriskpoäng} = 2\text{--}4 \ \text{Låg} & \text{om medelriskpoäng} = 0 \text{ eller } 1 \end{cases}$$

Mycket hög risk (något enskilt kriterium klassificerar patienten som mycket hög risk oavsett övriga faktorer):

• Befintlig hjärtsvikt eller kardiomyopati
• Tidigare proteasomhämmarrelaterad kardiotoxicitet
• Ventrombos (DVT eller lungemboli)
• Kardiell amyloidos
• Arteriell kärlsjukdom (ischemisk hjärtsjukdom, tidigare PCI/CABG, stabil angina, TIA, stroke eller perifer arteriell sjukdom)
• Tidigare kardiovaskulär toxicitet av immunmodulerande läkemedel

Hög risk (något kriterium klassificerar patienten som hög risk, om inget kriterium för mycket hög risk föreligger):

• LVEF <50 % vid baslinjen
• Förhöjt BNP eller NT-proBNP vid baslinjen
• Ålder ≥75 år
• Tidigare antracyklinexponering

Medelriskfaktorer (viktade med 1 eller 2 poäng; summan avgör om patienten hamnar i låg, måttlig eller hög risk om inget kriterium för mycket hög eller hög risk föreligger):

Formuläret härleddes inte ur en prospektiv kohort med statistisk modellering, utan utarbetades genom en expertkonsensusprocess vid en workshop arrangerad av Cardio-Oncology Study Group inom Heart Failure Association (HFA) av ESC i samarbete med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Riskfaktorerna valdes ut utifrån tillgänglig evidens för att varje parameter bidrar till framtida kardiovaskulär risk och motiverar inkludering. Formuläret avser patienter som ska behandlas med proteasomhämmare (bortezomib, carfilzomib) eller immunmodulerande läkemedel (talidomid, lenalidomid, pomalidomid) vid myelom eller primär amyloidos.

Tolkning i praktiken

Riskkategorin översätts till konkret handläggning enligt formulärets design [1, 4]:

Ett centralt budskap från grunddokumentet är att identifiering av hög eller mycket hög risk inte ska leda till att effektiv cancerbehandling undanhålls, utan till att kardiovaskulär risk optimeras och övervakningen intensifieras [1]. Beslut om att byta till ett mindre kardiotoxiskt alternativ ska fattas först efter multidisciplinär diskussion mellan hematolog och kardiolog, där behandlingseffekt vägs mot säkerhet.

Validering och prestanda

Eftersom formuläret bygger på expertkonsensus och inte på en härledd kohort, saknas ursprunglig diskrimineringsförmåga och kalibrering att jämföra mot. Två externa valideringsstudier har dock publicerats.

Ho et al. (2026) utvärderade formuläret i en retrospektiv kohort med 419 myelompatienter (medelålder 68 år, 52,5 % män) behandlade med proteasomhämmare eller immunmodulerande läkemedel i Hong Kong 2012 till 2023 [3]. Patienterna klassificerades som låg risk (n=184), måttlig risk (n=150) och kombinerad hög/mycket hög risk (n=85). Under en medianuppföljning på 35 månader var den 3-åriga kumulativa incidensen av inläggning för hjärtsvikt 4,3 % i lågriskgruppen, 11,1 % i måttlig riskgrupp och 28,3 % i hög/mycket hög riskgrupp (log-rank p < 0,001). C-statistiken för formuläret var 0,706 (95 % KI 0,63 till 0,78). I en multivariabel Fine-Gray-modell var tidigare hjärtsvikt (SHR 3,96), förmaksflimmer (SHR 2,30) och kronisk njursjukdom (SHR 4,34) de starkaste individuella prediktorerna. Jämfört med låg risk hade måttlig riskgrupp en SHR på 2,29 och hög/mycket hög riskgrupp en SHR på 6,39 för inläggning för hjärtsvikt.

Pons-Fuster et al. (2026) validerade formuläret i en mindre, retrospektiv kohort från en center med 98 patienter med myelom eller primär amyloidos behandlade med proteasomhämmare i Spanien 2019 till 2024 [2]. Kardiovaskulära händelser inträffade hos 22,5 %. Det ursprungliga HFA-ICOS-formuläret uppvisade måttlig diskrimineringsförmåga med AUC 0,66 och en sensitivitet på endast 50 %, med frekvent risköverklassificering. Carfilzomibexponering (HR 4,68, 95 % KI 1,47 till 14,90) och förhöjt NT-proBNP före cykel 2 (>300 pg/mL; HR 3,13, 95 % KI 1,10 till 8,93) var oberoende prediktorer. En explorativt modifierad modell som inkluderade dessa parametrar och justerade åldersgränsen till ≥65 år förbättrade diskrimineringsförmågan till AUC 0,72 och sensitivitet till 90,9 %, men denna modell är hypotesgenererande och kräver extern validering.

Sammanfattningsvis visar den större kohorten [3] att formuläret har en acceptabel övergripande förmåga att stratifiera risk (c-statistik cirka 0,71), med en tydlig gradering av utfall över riskkategorier. Den mindre kohorten [2] pekar på att sensitiviteten kan vara begränsad och att risköverklassificering är ett problem, särskilt vid lätta NT-proBNP-förhöjningar som är vanliga hos myelompatienter med njursvikt eller hög ålder.

Begränsningar

Formuläret gäller enbart patienter som ska behandlas med proteasomhämmare eller immunmodulerande läkemedel vid myelom eller relaterade plasmacellssjukdomar. Det ska inte tillämpas för andra cancerbehandlingar; HFA-ICOS har separata formulär för antracykliner, HER2-riktade terapier, VEGF-hämmare, kinashämmare vid KML, RAF/MEK-hämmare och androgendeprivationsterapi [1].

Instrumentet är konsensusbaserat, inte statistiskt härlett, vilket innebär att poängsättningen och vikterna vilar på expertbedömning snarare än på empiriskt härledda oddskvoter. Detta för med sig en risk för både över- och underklassificering, vilket den externa valideringen också har visat [2].

Några specifika fallgropar:

• NT-proBNP vid baslinjen är en tvåpoängsfaktor för medelrisk och en riskfaktor för hög risk om uttalat förhöjt, men lätta förhöjningar är vanliga vid myelom på grund av njursvikt, ålder och amyloidos, vilket kan leda till risköverklassificering [2]. Pons-Fuster et al. fann att ett högre tröskelvärde (>300 pg/mL) och mätning före cykel 2 bättre prognostiserade kardiovaskulära händelser än baslinjevärdet [2].
• Kardiell amyloidos klassificerar patienten som mycket hög risk, men amyloidos kan vara subklinisk och kräver specifik utredning (CMR, benmärgsbiopsi, SAP-scintigrafi) för att bekräftas. Misstänkt men obekräftad amyloidos bör hanteras med försiktighet.
• Carfilzomib är inte en separat variabel i formuläret, trots att det har en betydligt högre kardiotoxicitetsrisk än bortezomib [2]. Formuläret behandlar alla proteasomhämmare lika, vilket kan underskatta risken för patienter som ska få carfilzomib.
• Tidigare antracyklinexponering är en riskfaktor för hög risk, men formuläret tar inte hänsyn till kumulativ dos, vilket är avgörande för den faktiska risken.
• Formuläret är avsett för baslinjebedömning och fångar inte upp dynamiska förändringar under behandling. En patient som klassificeras som låg risk vid baslinjen kan utveckla kardiotoxicitet under behandling och bör omvärderas vid nya symtom eller biomarkörförändringar.

Källor

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Pons-Fuster E, Riquelme-Perez A, Shumbar V, m.fl. Validation and Exploratory Refinement of the HFA-ICOS Score for Cardiovascular Risk in Proteasome Inhibitor-Treated Multiple Myeloma: Single-Center Retrospective Study. Cancers. 2026;18(12):1924. PMID: 42352458
3. Ho MH, Leung C, Leung CY, m.fl. The clinical utility of the HFA-ICOS risk proforma for predicting heart failure hospitalization in a real-world cohort of multiple myeloma patients. BMC Cardiovasc Disord. 2026;26:493. PMID: 42035004
4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568