ISTH-SSC blödningsbedömningsverktyg

Klinisk bakgrund

Milda blödningssjukdomar som von Willebrands sjukdom och ärftliga trombocytfunktionsrubbningar ställer en särskild diagnostisk utmaning: blödningssymtomen överlappar med dem som friska personer rapporterar. Utan en strukturerad anamnes blir bedömningen subjektiv och svår att reproducera mellan bedömare. ISTH-SSC blödningsbedömningsverktyg togs fram av en arbetsgrupp inom International Society on Thrombosis and Haemostasis för att standardisera insamlandet av blödningsanamnes och kvantifiera den till ett sammanfattande mått [1]. Verktyget ersatte tidigare, mindre standardiserade blödningsformulär och utgör grunden för senare vidareutvecklingar, bland annat det självadministrerade ISTH-BAT (Self-BAT) [3].

Poängen med verktyget är inte att ställa diagnos, utan att strukturera blödningsanamnesen så att kliniken kan avgöra om en patient har tillräckligt många och allvarliga symtom för att motivera en riktad laboratorieutredning.

Beräkning av ISTH-SSC blödningsbedömningsverktyg

Verktyget omfattar 14 blödningssymtomdomäner: näsblödning, blåmärken i huden, blödning från mindre sår, blödning i munhålan, gastrointestinal blödning, makroskopisk hematuri, blödning efter tandextraktion, blödning efter kirurgi, menorragi, postpartumblödning, muskelhematom, hemartros, blödning i centrala nervsystemet samt annan blödning. Varje domän poängsätts 0 till 4 enligt ett standardiserat allvarlighetsankare:

$$\text{Totalpoäng} = \sum_{i=1}^{14} s_i, \quad s_i \in {0, 1, 2, 3, 4}$$

$\quad\quad 0$: ingen eller obetydlig blödning, aldrig lagd märke till
$\quad\quad 1$: föreligger, men ingen läkarkontakt har någonsin sökts
$\quad\quad 2$: läkare kontaktades, men ingen specifik behandling gavs
$\quad\quad 3$: specifikt behandlad (t.ex. hormonell eller hemostatisk behandling, tamponad, mindre ingrepp)
$\quad\quad 4$: krävde transfusion, faktor- eller blodprodukssubstitution, sjukhusvård, eller orsakade bestående skada

Totalpoängen spänner från 0 till 56. Avvikande gränsvärden sätts utifrån patientgrupp:

$$\text{Avvikande om} \begin{cases} \text{Totalpoäng} \geq 4, & \text{vuxen man} \geq 18 \text{ år} \ \text{Totalpoäng} \geq 6, & \text{vuxen kvinna} \geq 18 \text{ år} \ \text{Totalpoäng} \geq 3, & \text{barn} < 18 \text{ år} \end{cases}$$

Härledningsstudien publicerades 2010 av Rodeghiero med flera och utgjorde ett formellt förslag från ISTH/SSC Working Group [1]. Artikeln definierade frågeformuläret och poängsättningen men etablerade inte referensintervaller för normalpopulationen. De avvikande gränsvärdena (4 för vuxen man, 6 för vuxen kvinna, 3 för barn) kommer från en separat, senare studie av normalpopulationen, inte från det ursprungliga förslaget från 2010 [3].

Domäner som inte är tillämpliga för en viss patient, till exempel postpartumblödning hos en man eller barn, poängsätts 0.

Tolkning i praktiken

Verktyget fungerar som ett screeninginstrument, inte som ett diagnostiskt test. Totalpoängen ska tolkas mot de populationsbaserade gränsvärdena och leda till beslut om vidare utredning.

Poäng under gränsvärdet gör en hereditär blödningssjukdom mindre sannolik, men utesluter den inte. Den högre tröskeln för kvinnor speglar att menstruationsrelaterade blödningar är vanliga även hos friska kvinnor och därmed bidrar med bakgrundsbrus i poängen.

Vid poäng över gränsvärdet bör laboratorieutredningen riktas mot de mest sannolika diagnoserna utifrån klinisk bild, exempelvis von Willebrands sjukdom, trombocytfunktionsrubbing eller sällsynta faktorbrister. Hos kvinnor med menorragi som enda symtom kan låga von Willebrand-faktornivåer utgöra en särskild diagnostisk konstellation.

Validering och prestanda

Den största externa valideringen av ISTH-BAT för ärftliga trombocytfunktionsrubbningar genomfördes av Gresele med flera (BAT-VAL-studien) och omfattade 1098 individer från 17 länder, varav 196 med ärftlig trombocytfunktionsrubbning (IPFD), 286 med ärftlig trombocytopeni, patienter med typ 1 von Willebrands sjukdom och friska kontroller [2]. IPFD-patienter hade signifikant högre medianpoäng (9) än patienter med typ 1 von Willebrands sjukdom (median 5). Diskriminationen, uttryckt som AUC, var utmärkt mellan IPFD och friska kontroller (AUC > 0,9), moderat mellan IPFD och typ 1 von Willebrands sjukdom (0,7 < AUC < 0,9) och otillräcklig för att särskilja ärftlig trombocytopeni från friska kontroller (AUC ≤ 0,7) [2]. Verktyget kan alltså identifiera patienter som behöver laboratorieutredning för misstänkt trombocytfunktionsrubbning men kan inte tillförlitligt särskilja denna från typ 1 von Willebrands sjukdom.

En systematisk översikt av Moenen med flere från 2018 inkluderade nio diagnostiska studier av blödningsbedömningsverktyg hos vuxna [4]. Översikten fann att ISTH-BAT och liknande verktyg hade en moderat till låg diagnostisk oddsratio (DOR) i studier med prospektiv design och adekvat referensstandard, medan Vicenza-baserade blödningsverktyg hade högre DOR med specificitet över 90 procent och sensitivitet 59 till 85 procent. Författarna noterade att studier med fall-kontroll-design och retrospektiv datainsamling tenderade att överskatta diagnostisk preformance och att studier med god metodologisk kvalitet huvudsakligen hade låg DOR [4]. Slutsatsen var att verktygets främsta värde är den strukturerade anamnesen, medan den diagnostiska tilläggsnyttan för den individuella patienten i klinisk praktik är begränsad [4].

Valideringen av Self-BAT, en självadministrerad version av ISTH-BAT, visade en intraklasskorrelation på 0,87 mot det expertadministrerade ISTH-BAT och en test-retest-reliabilitet med ICC 0,95 [3]. I en klinisk valideringsfas hade en avvikande Self-BAT-poäng (≥6 för kvinnor, ≥4 för män) en sensitivitet på 78 procent och en specificitet på 23 procent för von Willebrands sjukdom, med negativt prediktivt värde 0,86 [3]. För kvinnor separat steg sensitiviteten till 100 procent med negativt prediktivt värde 1,0, men specificiteten var endast 21 procent. Verktyget har alltså hög sensitivitet men låg specificitet, särskilt hos kvinnor, vilket bekräftar dess roll som ett screeninginstrument snarare än ett diagnostiskt test [3].

Begränsningar

Verktyget är ett screeninginstrument och inte ett diagnostiskt test. En avvikande poäng föranleder laboratorieutredning men fastställer ingen diagnos. Poängen kan inte särskilja mellan olika hereditära blödningssjukdomar, och vid typ 1 von Willebrands sjukdom och ärftlig trombocytfunktionsrubbning överlappar poängfördelningarna [2].

Specificiteten är låg, särskilt hos kvinnor, där menstruationsrelaterade symtom är vanliga även i normalpopulationen [3, 4]. Det innebär att en andel friska personer får avvikande poäng och att ett stort antal falskt positiva resultat kan förväntas vid screening av en population med låg prevalens.

Den systematiska översikten från 2018 visade att studier med fall-kontroll-design tenderar att överdriva verktygets diagnostiska prestanda jämfört med prospektiva kohortstudier [4]. Resultat från fall-kontroll-studier bör därför tolkas med försiktighet.

Verktyget fångar blödningssymtom och inte laboratorievärden. En patient med en hereditär blödningssjukdom som ännu inte har blött kan få en låg poäng, och en patient med förvärvade blödningsorsaker, till exempel antikoagulantiabehandling eller leverpåverkan, kan få en hög poäng utan att ha en hereditär blödningssjukdom. Poängen återspeglar anamnes och inte etiologi.

Källor

1. Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, m.fl. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost. 2010;8(9):2063–2065. PMID: 20626619
2. Gresele P, Orsini S, Noris P, m.fl. Validation of the ISTH/SSC bleeding assessment tool for inherited platelet disorders: A communication from the Platelet Physiology SSC. J Thromb Haemost. 2020;18(3):732–739. PMID: 31750621
3. Deforest M, Grabell J, Albert S, m.fl. Generation and optimization of the self-administered bleeding assessment tool and its validation as a screening test for von Willebrand disease. Haemophilia. 2015;21(5):e384–e388. PMID: 26179127
4. Moenen FCJI, Nelemans PJ, Schols SEM, m.fl. The diagnostic accuracy of bleeding assessment tools for the identification of patients with mild bleeding disorders: A systematic review. Haemophilia. 2018;24(4):525–535. PMID: 29873431