Mekhails utökning av Motzer-poängen

Klinisk bakgrund

Vid metastaserad njurcancer är överlevnaden mycket varierande, och behandlingsvalen har förändrats i snabb takt från cytokinterapi via tyrosinkinashämmare till immunkontrollpunktsinhibitorer. I detta landskap behövs ett prognostiskt instrument som kan sortera patienter i riskgrupper vid behandlingsstart, både för att informera patienten om förväntad överlevnad och för att stratifiera vid kliniska prövningar.

Den ursprungliga MSKCC/Motzer-modellen, publicerad 2002, bygger på fem faktorer och delar in patienter i gynnsam, intermediär och ogynnsam risk. Dess främsta svaghet var att en mycket stor andel patienter, omkring 70 procent, hamnade i intermediärgruppen, där beslutet blev en gissning. Mekhails utökning av Motzer-poängen togs fram för att komma åt just detta problem: genom att lägga till tidigare strålbehandling och antal metastaslokaler flyttas patienter från den breda mellankategorin till tydligt gynnsam eller ogynnsam risk.

Beräkning av Mekhails utökning av Motzer-poängen

Poängen är en enkel summa av sex binära faktorer:

$$\text{Poäng} = I_{\text{TDT}} + I_{\text{LDH}} + I_{\text{Hb}} + I_{\text{Ca}} + I_{\text{RT}} + I_{\text{Met}}$$

där varje $I$ är 1 om kriteriet är uppfyllt och 0 annars:

• $I_{\text{TDT}}$: tid från diagnos till behandling <1 år
• $I_{\text{LDH}}$: LDH över övre normalgränsen
• $I_{\text{Hb}}$: hemoglobin under nedre normalgränsen
• $I_{\text{Ca}}$: korrigerat serumkalcium >10 mg/dL
• $I_{\text{RT}}$: tidigare strålbehandling
• $I_{\text{Met}}$: $\geq$2 metastaslokaler

Riskgrupperna definieras som: gynnsam 0 till 1 faktorer, intermediär 2 faktorer, ogynnsam >2 faktorer.

Härledningskohorten utgjordes av 353 patienter med tidigare obehandlad metastaserad njurcancer, inskrivna på kliniska prövningar vid Cleveland Clinic Foundation mellan 1987 och 2002 [1]. Behandlingen utgjordes huvudsakligen av cytokinbaserade regimer. Utfallet som modellerades var totalöverlevnad. I samma kohort validerades först de ursprungliga Motzer-faktorerna och identifierades därefter tidigare strålbehandling och antal metastaslokaler som oberoende prognostiska faktorer. Performance status, som ingår i originalmodellen, kvarstod inte som oberoende faktor i denna kohort och utelämnades därmed.

Tolkning i praktiken

De tre riskgrupperna motsvarar tydligt skilda överlevnadsutfall i härledningskohorten [1]:

Jämfört med originalmodellen skedde en markig omfördelning: andelen i gynnsam grupp steg från 19 till 37 procent, andelen i intermediär grupp föll från 70 till 35 procent, och andelen i ogynnsam grupp steg från 11 till 28 procent. Poängens främsta kliniska värde ligger i denna omfördelning: färre patienter lämnas i en ospecifik mellankategori.

Kliniskt innebär en gynnsam poäng att patienten kan förväntas ha en måttlig överlevnad och kan vara en kandidat för standardbehandling eller, i prövningssammanhang, för mindre intensiva armar. En ogynnsam poäng signalerar aggressiv sjukdom med kort förväntad överlevnad, vilket motiverar tidig diskussion om palliativ inriktning och eventuell prövning med nya behandlingsalternativ. Intermediärgrupperingen kräver individuell bedömning; poängen i sig fattar inte behandlingsbeslutet.

Validering och prestanda

Mekhails utökning validerades internt i samma kohort som den härleddes i, och saknar i strikt mening oberoende extern validering som ett fristående sexfaktorsinstrument. Däremot har de enskilda faktorer som lades till stöd i senare studier.

I en poolad analys av 1059 patienter behandlade med sunitinib i sex prövningar bekräftades antal metastaslokaler (≥2) som en oberoende prognostisk faktor för både progressionsfri och total överlevnad, och tidigare strålbehandling identifierades som en prognostisk faktor i univariat analys [2]. I en separat analys av fas III-studien sunitinib mot interferon bekräftades ≥2 metastaslokaler som oberoende prediktor för progressionsfri överlevnad [3].

För den ursprungliga MSKCC-modellen finns omfattande externa valideringsdata. I International Kidney Cancer Working Groups (IKCWG) modell, som bygger på 3748 patienter från prövningar mellan 1975 och 2002 och validerades på 645 patienter behandlade med tyrosinkinashämmare, uppmättes en c-statistik på 0,741 (95 % KI 0,714 till 0,768) [4]. I en extern validering av IMDC-modellen (Heng m.fl.) på 1028 patienter behandlade med VEGF-riktad terapi, där MSKCC-modellen testades parallellt, uppmättes c-statistik för MSKCC till 0,657 (95 % KI 0,632 till 0,682), jämfört med 0,664 för IMDC och 0,668 för IKCWG [5]. I en genomannoterad studie av patienter från COMPARZ-studien uppmättes c-index för original-MSKCC till 0,595 (95 % KI 0,557 till 0,634) för totalöverlevnad, vilket är lägre än i tidigare valideringar och speglar att modellens prestanda sjunker i en mer homogen TKI-behandlad population [6].

Sammanfattningsvis: de faktorer Mekhail lade till har biologiskt stöd i senare kohorter, men själva instrumentet som sexfaktorsmodell har inte validerats externt i TKI- eller immunterapieran. Diskriminationen för den ursprungliga modellfamiljen ligger i intervallet c 0,66 till 0,74 beroende på population och behandlingsera.

Begränsningar

Instrumentet är härlett i cytokineran (1987 till 2002) och återspeglar en behandlingskontext som inte längre är aktuell. Överlevnadssiffrorna i de tre riskgrupperna får därför inte tolkas som förväntad överlevnad för en patient som idag startar immunkontrollpunktsinhibitor eller kombinationsbehandling. De relativa skillnaderna mellan grupperna kvarstår troligen, men de absoluta talen är föråldrade.

Performance status utelämnades i Mekhails valideringskohort eftersom det inte kvarstod som oberoende faktor, vilket är en avvikelse från original-MSKCC och från IMDC-modellen. Detta kan delvis förklaras av att kohorten hämtades från kliniska prövningar där patienterna i regel hade god performance status (ECOG 0 till 1), vilket begränsar spridningen och därmed den oberoende prognostiska värdet av variabeln. I en bredare klinisk population, där patienter med ECOG 2 eller sämre förekommer, är performance status en etablerad prognostisk faktor som inte bör ignoreras.

IMDC-modellen (Heng m.fl.), som inkluderar neutrofil- och trombocytkont men exkluderar LDH och tidigare strålbehandling, har i stort sett ersatt MSKCC och Mekhails utökning i den aktuella litteraturen och i kliniska prövningar [5]. För patienter som behandlas med moderna kombinationsregimer rekommenderas IMDC framför Mekhails utökning.

Modellen gäller endast klarcellig njurcancer och har inte validerats för icke-klarcelliga histologier. Den gäller för tidigare obehandlad metastaserad sjukdom; för patienter som redan genomgått systembehandling gäller andra instrument.

Källor

1. Mekhail TM m.fl. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2005. PMID: 15681528
2. Motzer RJ m.fl. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013. PMID: 23695024
3. Patil S m.fl. Prognostic factors for progression-free and overall survival with sunitinib targeted therapy and with cytokine as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol 2011. PMID: 20657034
4. Manola J m.fl. Prognostic model for survival in patients with metastatic renal cell carcinoma: results from the international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2011. PMID: 21828239
5. Heng DY m.fl. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013. PMID: 23312463
6. Voss MH m.fl. Genomically annotated risk model for advanced renal-cell carcinoma: a retrospective cohort study. Lancet Oncol 2018. PMID: 30416077