Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC/Motzer)-poäng för metastaserad njurcancer

Klinisk bakgrund

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC/Motzer)-poäng för metastaserad njurcancer togs fram för att strukturera prognosbedömningen vid metastaserad njurcancer, ett tillstånd där överlevnaden varierar kraftigt och där behandlingsintensiteten historiskt har anpassats efter risk. I cytokineran, när interferon-alfa och interleukin-2 var de enda tillgängliga alternativen, var medianöverlevnaden i hela gruppen omkring 10 månader, men spridningen var stor: vissa patienter levde flera år, andra avled inom månader. Utan en gemensam riskstratifiering blev både klinisk prövning och patientrådgivning osystematisk.

Poängen fyller två funktioner: att möjliggöra jämn fördelning av patienter mellan behandlingsarmar i kliniska prövningar, och att ge kliniken ett underlag för att svara på frågan om hur lång tid patienten rimligen har kvar. Den senare funktionen är inte mindre viktig än den förra, eftersom behandlingsbeslut vid metastaserad njurcancer i hög grad väger förväntad nytta mot toxicitet och patientens preferenser.

Beräkning av Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

Poängen är en summa av fem binära riskfaktorer, där varje faktor ger 0 eller 1 poäng:

$$\text{MSKCC-poäng} = I(\text{KPS} < 80$${\text{korr}} > 10 \text{ mg/dL}) + I(t{\text{dx→beh}} < 1 \text{ år})

där $I(\cdot)$ är en indikatorfunktion som ger 1 om villkoret är uppfyllt och 0 annars. ULN avser övre normalgränsen, LLN nedre normalgränsen, och $t_{\text{dx→beh}}$ är tiden från histologisk diagnos till start av systembehandling.

Riskgrupperna definieras som:

Härledningskohorten utgjordes av 670 patienter med metastaserad njurcancer som behandlades i 24 kliniska prövningar vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center mellan 1975 och 1996 [1]. Behandlingarna var cytokinbaserade, framför allt interferon-alfa och interleukin-2. Fem prognostiska faktorer identifierades genom stegvis Cox-regression och modellens prestanda validerades internt med bootstrapping.

En viktig distinktion: den ursprungliga publikationen från 1999 räknade "ingen tidigare nefrektomi" som den femte faktorn. Den version som kalkylatorn använder, och som blev den vedertagna MSKCC-modellen i klinisk praxis, ersatte nefrektomi med tid från diagnos till behandling <1 år. Denna uppdatering publicerades av Motzer med flera 2002 och är den version som refereras till i den internationella litteraturen som MSKCC-modellen [2, 3].

Tolkning i praktiken

Poängens huvudsakliga kliniska värde ligger i att den ger en grov men reproducerbar prognos vid start av systembehandling. Handläggningen påverkas inte direkt av poängen i modern praxis, eftersom samtliga patienter med metastaserad njurcancer i dag erbjuds systembehandling oavsett riskgrupp. Däremot påverkar poängen förväntningarna på behandlingsresultatet, och därmed hur aggressivt man väljer att behandla, hur noga toxiciteten följs upp, och vilken information som ges till patienten.

Dessa överlevnadssiffror speglar cytokineran och ska inte överföras direkt till patienter som behandlas med moderna läkemedel. De relativa skillnaderna mellan riskgrupperna kvarstår dock, vilket är poängens fortvarande värde.

Validering och prestanda

MSKCC-modellen har validerats externt i flera kohorter, men den mest relevanta jämförande studien är Heng med flera (2013), som inkluderade 1028 patienter behandlade med VEGF-riktad förstahandsbehandling vid 13 internationella cancercentra [2]. I den delmängd av 672 patienter där samtliga fem modeller kunde beräknas uppnådde MSKCC en koncordansindex (c-index) på 0,657 (95 % KI 0,632–0,682) för prediktion av totalöverlevnad. Detta var jämförbart med de andra samtida modellerna (Cleveland Clinic Foundation 0,662, French 0,640, IKCWG 0,668) men lägre än IMDC-modellen, som nådde 0,71 (95 % KI 0,68–0,73) i samma population [2].

MSKCC och IMDC klassificerade 83 % av patienterna i samma riskgrupp, vilket återspeglar att modellerna delar flera faktorer (KPS, hemoglobin, korrigerat kalcium, tid från diagnos till behandling). Skillnaden är att IMDC byter ut LDH mot neutrofili och trombocytos, två faktorer som visat sig ha bättre prediktivt värde i den målriktade eran. När patienter omklassificerades mellan modellerna stämde IMDC:s förutsägelser bättre överens med observerad överlevnad vid 2 år, med en net reclassification improvement på 10 % jämfört med MSKCC [2].

I en koreansk multicenterstudie av 790 patienter med clearcellig metastaserad njurcancer behandlade med målriktad terapi (Shin m.fl., 2021) presterade MSKCC sämre än både IMDC och den nyskapade KRoCS-modellen i extern validering [3]. MSKCC klassificerade 34 % av patienterna i den externa valideringskohorten (n=171) som gynnsam risk, en högre andel än vad som observerades i härledningskohorten, vilket tyder på en kalibreringsskillnad när modellen tillämpas på asiatiska populationer behandlade med moderna läkemedel [3].

Motzer med flera (2013) poolerade data från 1059 patienter behandlade med sunitinib i sex prövningar och fann att MSKCC-faktorerna behöll sitt prognostiska värde oberoende av behandling [4]. Riskkvoter för de fem faktorerna var anemi 1,98, låg performance status 1,94, tid från diagnos till behandling <1 år 1,74, högt korrigerat kalcium 2,15 och förhöjt LDH 2,00. Av långtidsöverlevarna (totalöverlevnad ≥30 månader, 20 % av kohorten) hade 70 % gynnsam risk enligt MSKCC, jämfört med 31 % av övriga patienter [4]. Detta bekräftar att modellens faktorer mäter underliggande tumörbiologi snarare än behandlingsspecifika effekter.

Begränsningar

MSKCC-modellen har tre väsentliga begränsningar i modern klinisk praxis:

Era av härledning. Kohorten behandlades mellan 1975 och 1996 med cytokiner. Medianöverlevnaden i hela gruppen var 10 månader, vilket inte är representativt för patienter som i dag behandlas med VEGF-hämmare, mTOR-hämmare eller immunterapi-kombinationer, där medianöverlevnaden i intermediärgruppen överstiger 20 månader. De absoluta överlevnadssiffrorna från härledningen ska därför inte användas för patientrådgivning i dag.

IMDC-modellen är att föredra för målriktad behandling. Vid behandling med VEGF-riktade läkemedel eller immunterapi rekommenderas IMDC/Heng-modellen, som är härledd från och validerad på patienter som fått modern behandling [2]. IMDC har bättre diskrimination (c-index 0,71 vs 0,66) och bättre kalibrering i denna population. MSKCC kan fortfarande användas när LDH inte är tillgängligt, men medvetenhet om den lägre prestandan är viktig.

Populationens sammansättning. Härledningskohorten utgjordes av patienter i kliniska prövningar vid ett enda centrum, vilket innebär selektion mot yngre och friskare patienter. Patienter med icke-clearcellig histologi, hjärnmetastaser eller samtidig annan malignitet var i regel exkluderade. Modellen har inte validerats för dessa subgrupper och bör användas med försiktighet där.

En praktisk fallgrop är att förhöjt LDH kan orsakas av andra tillstånd än tumörbörda, exempelvis hemolys eller leversjukdom, vilket kan leda till felaktig uppklassificering till ogynnsam risk. På samma sätt kan korrigerat kalcium >10 mg/dL bero på samtidig primär hyperparatyreos eller vitamin D-toxicitet, även om malignitetshyperkalcemi är den vanligaste orsaken vid metastaserad njurcancer.

Källor

1. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17(8):2530–2540. PMID: 10561319
2. Heng DY, Xie W, Regan MM, m.fl. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013;14(2):141–148. PMID: 23312463
3. Shin D, Jeong CW, Song C, m.fl. Prognostic factors for overall survival in patients with clear cell metastatic renal cell carcinoma: Model development and external validation with Memorial Sloan Kettering Cancer Center model and the international metastatic renal cell carcinoma database consortium model. Medicine 2021;100(31):e26826. PMID: 34397846
4. Motzer RJ, Escudier B, Bukowski R, m.fl. Prognostic factors for survival in 1059 patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma. Br J Cancer 2013;108(12):2470–2477. PMID: 23695024