Modifierat prediktivt astmaindex (mAPI)

Klinisk bakgrund

Att förutsäga vilka småbarn med återkommande pip i bröstet som kommer att utveckla kvarstående astma och vilka som kommer att växa ifrån sina symtom är ett av de svåraste problemen i pediatrisk pneumologi. Upp till hälften av alla barn har minst en episod med pip i bröstet under förskoleåren, men bara en minoritet utvecklar astma som kvarstår i skolåldern. Det kliniska beslutet som modifierat prediktivt astmaindex (mAPI) tjänar är om ett barn med återkommande pip i bröstet ska sättas in på förebyggande inhalationssteroid, eller om man kan avvakta och begrunda sig till symtomfrihet. Indexet togs fram just för att ursprungliga API hade för låg specificitet och byggde på delvis subjektiva kriterier som svårdiagnostiserad allergisk rinit hos småbarn.

Beräkning av modifierat prediktivt astmaindex

mAPI bygger på en primärtröskel och en sekundärtröskel. Den primära tröskeln är uppfylld när barnet har haft $\geq 4$ episoder med pip i bröstet under det senaste året, varav minst en läkarverifierad, alternativt pip i bröstet redan under spädbarnstiden. Den sekundära tröskeln kräver uppfyllande av minst ett majorkriterium eller minst två minorkriterier.

$$\text{mAPI positivt} \iff W \land \bigl(M \geq 1 \lor m \geq 2\bigr)$$

där $W$ betecknar uppfylld primärtröskel, $M$ antalet uppfyllda majorkriterier och $m$ antalet uppfyllda minorkriterier.

Majorkriterier (varav $\geq 1$ krävs):

• Förälder med astma
• Läkardiagnostiserad atopisk dermatit (eksem)
• Allergisk sensibilisering mot $\geq 1$ luftburet allergen (påvisat med hudpricktest eller specifikt IgE $\geq 0{,}35\text{ kU}_A/\text{L}$)

Minorkriterier (varav $\geq 2$ krävs):

• Allergisk sensibilisering mot mjölk, ägg eller jordnöt
• Episoder med pip i bröstet oberoende av förkylningar
• Blodeosinofili $\geq 4,$

mAPI utgör en modifiering av det ursprungliga astmaprediktiva indexet (API), som framtagen ur Tucson Children's Respiratory Study, en oscreenad kohort om 1 246 barn [2]. Det ursprungliga API använde läkardiagnostiserad allergisk rinit som minorkriterium, ett kriterium som är svårt att tillförlitligt diagnostisera hos förskolebarn. I mAPI ersattes detta med kvantifierbar sensibilisering mot livsmedelsallergen och luftburet allergen lades till som majorkriterium [3].

Härledningskohorten för mAPI utgjordes av 285 barn i åldern 2 till 3 år med återkommande pip i bröstet, rekryterade till PEACE-studien (Prevention of Early Asthma in Kids) baserat på ett positivt mAPI [1]. I denna kohort var 60,7 % sensibiliserade mot minst ett allergen, och pojkar var signifikant oftare sensibiliserade mot luftburet allergen, hade eosinofili $\geq 4,$ och total IgE $>100\text{ IU/mL}$ [1]. PEACE-studien visade att barn med positivt mAPI som behandlades med inhalationssteroid hade färre exacerbationer, minskad behov av kontrollermedicinering och fler symtomfria dagar jämfört med placebo [3]. Basen på denna studie rekommenderade NAEPP:s riktlinjer från 2007 att barn från födseln till 4 års ålder med positivt mAPI bör sättas in på långtidsverkande kontrollmedicinering [3].

Tolkning i praktiken

mAPI är i första hand ett verktyg för att identifiera barn med så förhöjd sannolikhet för kvarstående astma att förebyggande behandling är motiverad, snarare än för att utesluta astma. Det finns ingen kontinuerlig poängskala, utan indexet är binärt: positivt eller negativt.

Den viktiga poängen är att ett negativt mAPI inte har tillräckligt starkt negativt prediktivt värde för att säkert utesluta astma. Den kliniska bedömningen av symtomens svårighetsgrad och påverkan på det dagliga livet kvarstår som avgörande, oavsett indexresultat.

Validering och prestanda

mAPI utvärderades post hoc i COAST-kohorten (Childhood Origins of ASThma), en högriskkohort om 289 nyfödda barn där minst en förälder hade andningsallergi och/eller astma [3]. Barnen följdes från födseln och mAPI beräknades från data insamlad under år 1, 2 och 3 för att förutsäga astma vid 6, 8 och 11 års ålder.

I COAST-kohorten presterade mAPI väl för att förutsäga astma efter ett positivt resultat. Likelihoodkvoten för positivt test (LR+) uppgick till 21 för astma vid 6 års ålder, 55 vid 8 års ålder och 19 vid 11 års ålder, alla baserade på data från 3 års ålder [3]. Detta var betydligt bättre än ursprungliga API, som hade LR+ på 7,4, 4,9 respektive 3,8 för samma åldrar [3]. Ett positivt mAPI höjde sannolikheten för astma vid 6 års ålder från 30 % (pretest i högriskpopulation) till 90 % efter testet [3]. I en teoretisk oscreenad population med pretestsannolikhet 11 % var posttestsannolikheten efter positivt mAPI 72 % [3].

Däremot presterade mAPI svagt för att utesluta astma vid negativt test. LR− låg mellan 0,82 och 0,90 beroende på ålder vid prediktion, alla värden väl över 0,5, vilket innebär att ett negativt resultat inte kliniskt meningsfullt reducerar sannolikheten för framtida astma [3]. Ett negativt mAPI sänkte posttestsannolikheten från 30 % till endast 26 % i högriskpopulationen [3].

En extern validering av det ursprungliga API (inte mAPI specifikt) genomfördes i en chilensk födelsekohort om 307 barn följda till 30 månaders ålder [4]. API-positiv var associerat med läkardiagnostiserad astma med justerad oddskvot 5,7 (95 % KI 2,6–12,3) [4]. Känsligheten var 48 %, specificiteten 92 %, positivt prediktivt värde 61 % och negativt prediktivt värde 88 % [4]. En koreansk tvärsnittsstudie av 916 förskolebarn fänn för API en känslighet på 72 % och specificitet på 82 %, men med lågt positivt prediktivt värde (14 %) beroende på låg pretestsannolikhet i den populationen [4].

Begränsningar

mAPI gäller för barn upp till 3 års ålder med återkommande pip i bröstet. Det är inte avsett för äldre barn där astmadiagnosen ställs direkt med spiometri och reversibilitetsprovning.

Den viktigaste begränsningen är det svaga negativa prediktiva värdet. Ett negativt mAPI utesluter inte astma, och LR− över 0,5 i alla valideringspopulationer innebär att indexet inte kan användas för att lugnt avvakta med behandling hos ett barn med påtagliga symtom [3].

Härledningskohorten (PEACE) och valideringskohorten (COAST) bestod av barn med hög atopisk bördighet [1,3]. I en oscreenad population med lägre pretestsannolikhet blir det positiva prediktiva värdet lägre, om än fortfarande kliniskt användbart. Indexet har inte validerats i bredare populationer med varierande etnicitet och socioekonomisk status i samma utsträckning som ursprungliga API.

Kravet på $\geq 4$ läkarverifierade episoder av pip i bröstet under ett år innebär en fördröjning i bedömningen, eftersom barnet måste ha upplevt en fullföljd vårdprocess innan indexet kan beräknas. Chang et al. testade en modifiering med $\geq 2$ episoder (m₂API) men fann att detta sänkte det positiva prediktiva värdet utan att förbättra det negativa, varför originaltröskeln på $\geq 4$ rekommenderas kvar [3].

Sensibiliseringskriterierna kräver tillgång till hudpricktest eller specifikt IgE, vilket inte alltid är rutin i primärvård. Utan dessa prover kan varken majorkriteriet för luftburet allergen eller minorkriteriet för livsmedelsallergen bedömas, och indexet kan inte fullständigt beräknas.

Källor

1. Guilbert TW m.fl. Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for the development of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2004. PMID: 15577824
2. Castro-Rodríguez JA m.fl. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000. PMID: 11029352
3. Chang TS m.fl. Evaluation of the modified asthma predictive index in high-risk preschool children. J Allergy Clin Immunol Pract 2013. PMID: 24187656
4. Castro-Rodriguez JA m.fl. The asthma predictive index as a surrogate diagnostic tool in preschoolers: analysis of a longitudinal birth cohort. Pediatr Pulmonol 2021. PMID: 34320686