International Staging System (ISS) för multipelt myelom

Klinisk bakgrund

International Staging System (ISS) för multipelt myelom togs fram för att ersätta det äldre Durie-Salmon-systemet, som bygger på tumörmassa-uppskattningar (hemoglobin, kalcium, benlesioner, monoklonal proteinproduktion) och som visat sig svårt att reproducera och ojämnt fördela patienter mellan stadier. ISS bygger i stället på två allmänt tillgängliga serumbiomarkörer och ger en enkel, reproducerbar tregradig prognosindelning vid nydiagnostiserat symtomgivande multipelt myelom. Systemet används för prognosbedömning och för stratifiering i kliniska studier.

Sedan ISS publicerades 2005 har det kompletterats av Revised ISS (R-ISS), som lägger till laktatdehydrogenas (LDH) och högriskcytogenetik, och av Second Revision (R2-ISS), som ytterligare finindelar den intermediära gruppen. ISS utgör emellertid fortfarande ryggraden i alla dessa system och används ofta fristående när cytogenetiska data saknas.

Beräkning av International Staging System

ISS beräknas enbart från Serum-beta-2-mikroglobulin och Serumalbumin enligt följande definitioner:

$$\text{Stadium I: } S_{\beta2M} < 3{,}5 \text{ mg/L och } S_{\text{alb}} \geq 3{,}5 \text{ g/dL}$$

$$\text{Stadium III: } S_{\beta2M} \geq 5{,}5 \text{ mg/L}$$

$$\text{Stadium II: alla övriga kombinationer}$$

Härledningskohorten utgjordes av 10 750 tidigare obehandlade patienter med symtomgivande multipelt myelom från 17 institutioner i Nordamerika, Europa och Asien [1]. Av ett bredare panel av potentiella prognostiska faktorer identifierades Serum-beta-2-mikroglobulin, Serumalbumin, trombocyttal, serumkreatinin och ålder som signifikanta prediktorer för överlevnad i multivariat analys. En kombination av endast Serum-beta-2-mikroglobulin och Serumalbumin gav den enklaste och mest kraftfulla tregradiga klassifikationen. Medianöverlevnaden i härledningskohorten var 62 månader för stadium I, 44 månader för stadium II och 29 månader för stadium III [1]. Systemet validerades internt i en kvarhållen del av kohorten och visade även effektivitet i subgrupper definierade efter geografi, ålder (<65 respektive ≥65 år), behandlingstyp (standardterapi respektive autolog stamcellstransplantation) och i jämförelse med Durie-Salmon-systemet [1].

Tolkning i praktiken

ISS ger en grov men robust prognostisk indelning som kan vägleda val av behandlingsintensitet och informationsgivning till patienten. Tabellen sammanfattar stadiernas betydelse.

Stadium II är problematiskt eftersom det är en restkategori som samlar ungefär hälften av patienterna och uppvisar stor prognostisk heterogenitet. Detta var den primära drivkraften bakom utvecklingen av R-ISS och senare R2-ISS.

Validering och prestanda

I en extern validering i 729 patienter som genomgick autolog stamcellstransplantation mellan 1995 och 2002 (CIBMTR-registret) stratifierade ISS överlevnad, men med viktiga begränsningar [2]. Medianöverlevnaden för ISS-stadium I, II respektive III var 64, 68 respektive 45 månader. Noterbart är att stadium I och II inte skilde sig signifikant åt vare sig för progressionsfri överlevnad eller totalöverlevnad, medan stadium III skilde sig från stadium II (RR för mortalitet 1,46, p = 0,007) [2]. Endast stadium III mot stadium II gav signifikant diskrimination för återfall och behandlingssvikt. I en formell jämförelse med Durie-Salmon-systemet med Brier score och förklarad varians (R²) var Durie-Salmon marginellt överlägset, men båda systemen hade låg prediktiv förmåga [2]. Överensstämmelsen mellan de två systemen var låg, 36 procent (Cohens kappa 0,085) [2].

R-ISS, publicerad av International Myeloma Working Group 2015, kombinerade ISS med LDH och högriskcytogenetik (del(17p), t(4;14), t(14;16)) i en kohort på 3 060 patienter från 11 internationella studier [3]. Femårsöverlevnaden blev 82 procent för R-ISS I, 62 procent för R-ISS II och 40 procent för R-ISS III. R-ISS minskade andelen patienter i intermediärgruppen jämfört med ISS men löste den inte helt: cirka 60 procent hamnade fortfarande i R-ISS II [3].

I en dansk populationbaserad kohort (2 929 patienter med fullständiga FISH-data, 2005 till 2019) var C-index för R-ISS 0,595 och för R2-ISS 0,604, vilket indikerar blygsam diskrimination i realvärldspopulationer [4]. R-ISS stratifierade dock signifikant i alla subgrupper (transplantationsberättigade såväl som äldre transplantationsicke-berättigade), med medianöverlevnad på 8,5, 5,1 respektive 2,8 år för R-ISS I, II och III [4]. R2-ISS, som ytterligare lägger till 1q-gain/amplifikation och ger fyra riskgrupper, kunde inte tydligt stratifiera yngre patienter i denna realvärldskohort [4]. En separat realvärdsmodell (RW-ISS) som inkluderade ålder och performance status uppnådde C-index 0,708 [4], vilket understryker att ISS-baserade system utan kliniska variabler har begränsad diskrimineringsförmåga i breda patientpopulationer.

Begränsningar

ISS gäller endast för nydiagnostiserat, tidigare obehandlat symtomgivande multipelt myelom. Det är inte validerat för smoldering myelom, för relaps/progress under pågående behandling eller för plasmacelleukemi.

Systemet fångar inte tumörbiologi. Två patienter med identisk ISS-poäng kan ha helt olika cytogenetisk riskprofil, och Serum-beta-2-mikroglobulin påverkas av njurfunktion: vid njursvikt stiger nivån oberoende av myelomtumörbörda, vilket kan leda till uppklassning till stadium III utan att återspegla aggressiv sjukdom. Serumalbumin å andra sidan kan sänkas av inflammation, undernäring eller leverpåverkan, inte enbart av myelomprogression.

Stadium II är en restkategori utan homogen prognos. I transplantationskohorten skilde stadium I och II inte signifikant åt för vare sig progressionsfri eller total överlevnad [2], vilket begränsar nyttan av ISS som beslutsstöd just i denna grupp.

För klinisk rutin rekommenderar International Myeloma Working Group R-ISS framför ISS ensamt, eftersom cytogenetik och LDH tillför oberoende prognostisk information [3]. När FISH-data inte är tillgängliga kan ISS användas som en preliminär indelning, men bör kompletteras när cytogenetiska resultat föreligger.

Källor

1. Greipp PR m.fl. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005. PMID: 15809451
2. Hari PN m.fl. Is the International Staging System superior to the Durie-Salmon staging system? A comparison in multiple myeloma patients undergoing autologous transplant. Leukemia 2009. PMID: 19322205
3. Palumbo A m.fl. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015. PMID: 26240224
4. Brieghel C m.fl. A Real-World International Staging System (RW-ISS) for patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J 2025. PMID: 40195309