Klinisk bakgrund
Svarskriterier vid multipelt myelom fyller en dubbel funktion: de standardiserar rapportering i kliniska studier och de styr kliniska beslut om fortsatt, ändrad eller avslutad behandling. Utan gemensamma definitioner av komplett svar (CR), mycket bra partiellt svar (VGPR) och partiellt svar (PR) blir det omöjligt att jämföra behandlingsresultat mellan studier, och svårare att avgöra om en patient faktiskt svarar på en given linje av terapi.
De ursprungliga EBMT/IBMTR-kriterierna från 1998 var grova och lämnade alltför många patienter i otydliga mellankategorier. International Myeloma Working Group (IMWG) publicerade 2006 enhetliga svarskriterier som utökade och förtydligade de tidigare kriterierna, lade till stringent komplett svar (sCR) och VGPR, och inkluderade analys av fria lätta kedjor för patienter med oligosekretorisk sjukdom [1]. Med moderna kombinationsbehandlingar som ger CR-rater på 60 till 80 procent har kravet på finare svarsmått ökat, och 2016 uppdaterades kriterierna för att inkludera minimal restsjukdom (MRD) som den djupaste svarsnivån [2].
Beräkning av Svarskriterier vid multipelt myelom
Kalkylatorn klassificerar behandlingssvaret i fem nivåer baserat på serologiska, morfologiska och radiologiska parametrar. M-komponent i serum och dygnsurin mäts vid utgångsläget och jämförs med aktuella värden. Plasmaceller i benmärg anges i procent. Immunfixation i serum och urin registreras som positiv eller negativ. Förekomst av mjukdelsplasmocytom och skelettlesioner bedöms kliniskt och radiologiskt.
Komplett svar (CR) kräver negativ immunfixation i både serum och urin, plasmaceller i benmärg under 5 procent samt att eventuella mjukdelsplasmocytom har gått i regress (eller saknades vid utgångsläget). Stringent komplett svar (sCR) uppfyller alla CR-kriterier och dessutom en normal kvot av fria lätta kedjor i serum samt avsaknad av klonala plasmaceller vid immunhistokemi eller flödescytometri.
Mycket bra partiellt svar (VGPR) definieras som minst 90 procent minskning av M-komponent i serum och M-komponent i dygnsurin under 100 mg/24h. Immunfixation kan förbli positiv.
Partiellt svar (PR) kräver minst 50 procent minskning av M-komponent i serum samt minst 90 procent minskning av M-komponent i dygnsurin, alternativt att M-komponent i dygnsurin är under 200 mg/24h.
Sjukdomsprogression (PD) definieras av nya skelettlesioner, nya eller växande mjukdelsplasmocytom, eller ny hyperkalcemi, alternativt en ökning av M-komponent med minst 25 procent från den lägsta nivån.
Härledningskohorten utgörs av det internationella konsensusarbetet inom IMWG, publicerat 2006 av Durie m.fl. [1]. Kriterierna bygger på en expertpanels sammanställning och revidering av tidigare EBMT/IBMTR-kriterier, inte på en specifik patientkohort med beräknad diskrimination. Syftet var att skapa ett enhetligt, reproducerbart system för svarsklassificering som kunde tillämpas i framtida kliniska studier.
Tolkning i praktiken
| Svarsnivå | Kriterier | Klinisk handling |
|---|---|---|
| sCR | CR + normal kvot fria lätta kedjor + inga klonala celler vid flödescytometri/IHC | Djupaste mätbara svar. Överväg MRD-analys med känslighet 10⁻⁵ om tillgängligt. Upprätthåll underhållsbehandling enligt protokoll. |
| CR | Negativ immunfixation serum/urin, benmärg <5 procent plasmaceller, plasmocytom i regress | Bekräfta med benmärgsbiopsi. Överväg sCR-utredning med fria lätta kedjor och flödescytometri. |
| VGPR | ≥90 procent minskning M-komponent serum, urin <100 mg/24h | Fortsatt behandlingssvar. Målet i många moderna protokoll är CR eller djupare. |
| PR | ≥50 procent minskning M-komponent serum + ≥90 procent minskning urin eller urin <200 mg/24h | Acceptabelt svar på första linjen enligt de flesta protokoll, men vid högriskcytogenetik bör djupare svar eftersträvas. |
| SD | Inte uppfyller kriterier för PR eller PD | Stabil sjukdom. Bedöm om behandlingsstrategin ska ändras baserat på klinisk bild och tolerans. |
| PD | Nya lesioner, hyperkalcemi eller ≥25 procent ökning av M-komponent från nadir | Byte till nästa behandlingslinje. Utred resistensmekanismer. |
Ett CR enligt IMWG-kriterierna är inte ett mål i sig. Som Lahuerta m.fl. visade i en poolad analys av 609 patienter från tre spanska PETHEMA/GEM-studier, hade patienter som uppnådde CR men var MRD-positiva samma överlevnad som patienter med nästan-CR eller PR: median progressionsfri överlevnad var 27, 27 respektive 29 månader, och median overall överlevnad 59, 64 respektive 65 månader [3]. Endast MRD-negativitet var associerat med förlängd överlevnad, med median progressionsfri överlevnad på 63 månader och median overall överlevnad inte uppnådd under uppföljningstiden [3].
Validering och prestanda
IMWG:s svarskriterier är konsensusbaserade, inte statistiskt härledda från en kohort, och saknar därmed traditionella mått som c-statistik eller kalibrering i sin ursprungliga publicering. Deras kliniska värde har i stället utvärderats indirekt genom studier av sambandet mellan svarsdjup och utfall.
I den poolade PETHEMA/GEM-analysen [3] inkluderades 609 nydiagnostiserade patienter från tre spanska studier: GEM2000 (n=256) och GEM2005MENOS65 (n=226) för transplantationsberättigade patienter, samt GEM2010MAS65 (n=127) för äldre patienter. Medianuppföljningen var 71 månader. MRD-negativitet definierades som färre än 20 klonala plasmaceller vid multiparameterflödescytometri efter analys av minst 200 000 nukleerade celler, motsvarande en känslighet på 10⁻⁴ till 10⁻⁵.
Resultaten visade att MRD-negativitet överträffade CR som prognostisk markör över hela sjukdomsspektrumet. I multivariabla Cox-modeller, justerade för ålder, transplantationsberättigande, ISS-stadium, LDH och cytogenetik, var endast FISH-cytogenetik och MRD-status oberoende prognostiska faktorer för både progressionsfri och overall överlevnad. CR-status saknade oberoende prognostiskt värde [3]. Harrell C-statistik visade högre diskrimination för modeller som inkluderade MRD jämfört med modeller baserade på CR, för både progressionsfri och overall överlevnad [3].
För patienter med högriskcytogenetik (t(4;14), t(14;16) och/eller del(17p13)) var skillnaden särskilt uttalad: MRD-negativa patienter hade median progressionsfri överlevnad på 38 månader mot 14 månader för MRD-positiva, och median overall överlevnad på 128 månader mot 26 månader [3]. Bland MRD-positiva patienter med högriskcytogenetik som uppnått CR progredierade 9 av 10 och avled 7 av 10 under uppföljningen [3].
Begränsningar
Svarskriterierna bygger på mätning av M-komponent och gäller därför endast sekretoriskt myelom. Vid icke-sekretoriskt myelom, som utgör en minoritet av fallen, måste analys av fria lätta kedjor i serum eller PET/CT-baserade kriterier användas i stället för M-komponent. Kalkylatorn kan inte klassificera svar hos dessa patienter.
M-komponentmätningen är förenklad och bygger på elektroforetisk kvantifiering, som har en viss analytisk variabilitet. Vid låga nivåer av M-komponent kan gränsen mellan PR och VGPR, eller mellan VGPR och CR, bli svår att fastställa med säkerhet. Immunfixation är kvalitativ och binär, men vid gränsvärden kan tolkningen variera mellan laboratorier.
En viktig begränsning är att CR enligt IMWG-kriterierna inte skiljer mellan patienter med och utan MRD. Som data från Lahuerta m.fl. visar är CR utan MRD-negativitet inte associerat med förlängd överlevnad [3]. Kalkylatorn klassificerar därför ett svar som CR även när MRD kvarstår, vilket kan ge en falsk bild av djupgående svar. För att bedöma verkligt djup av svar krävs kompletterande MRD-analys med flödescytometri eller molekylära metoder, vilket inte ingår i kalkylatorn.
Plasmacellsprocent i benmärg varierar beroende på metod: immunhistokemi med CD138 på corebiopsi ger typiskt högre värden än aspiratutstryk, som i sin tur ger högre värden än flödescytometri [2]. Kalkylatorn bygger på en enskild procentangivelse, och metoden för bestämningen påverkar vilken svarsklass patienten hamnar i, särskilt kring tröskeln på 5 procent för CR.
Svensk kontext
Svensk myelompraxis följer IMWG:s svarskriterier i kliniska studier och i rutinsjukvård. Vid de svenska hematologiska centren används i regel flödescytometri för MRD-analys inom ramen för studieprotokoll, men MRD-testning är ännu inte standardiserat i rutinsjukvård för alla patienter. Svenska myelomgruppen (Swedish Myeloma Registry) rapporterar behandlingsresultat enligt IMWG-kriterierna till det nationella myelomregistret, vilket möjliggör kvalitetsuppföljning och jämförelser med internationella kohorter.
Källor
- Durie BGM m.fl. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006. PMID: 16855634
- Landgren O, Rajkumar SV. New Developments in Diagnosis, Prognosis, and Assessment of Response in Multiple Myeloma. Clin Cancer Res 2016. PMID: 28151710
- Lahuerta JJ m.fl. Depth of Response in Multiple Myeloma: A Pooled Analysis of Three PETHEMA/GEM Clinical Trials. J Clin Oncol 2017. PMID: 28498784