NAFLD-aktivitetspoäng (NAS)

Klinisk bakgrund

NAFLD-aktivitetspoäng (NAS) skapades för att fylla ett specifikt behov i kliniska läkemedelsprövningar: att semikvantitativt mäta förändring i sjukdomsaktivitet över tid hos patienter med icke-alkoholorsakad fettleversjukdom. En binär diagnos ("NASH" eller "inte NASH") är tillräcklig för inklusionskriterier men otillräcklig för att fånga en partiell behandlingsrespons, där aktiviteten minskar utan att diagnosen försvinner. NAS ger en gradskala som är känslig för sådana förskjutningar.

Poängen bygger uteslutande på histologiska fynd på leverbiopsi och kräver därför en invasiv provtagning. Den fyller inte funktionen av ett icke-invasivt screeningverktyg och ersätter inte klinisk bedömning av fibrosrisk.

Beräkning av NAFLD-aktivitetspoäng

NAS är den ovägda summan av tre histologiska komponenter:

$$\text{NAS} = S_{\text{steatos}} + S_{\text{lobulär inflammation}} + S_{\text{ballonering}}$$

där varje komponent graderas enligt följande:

Maximalt värde är 8 och minimalt 0. Fibros graderas separat (0–4 med subgrader 1a, 1b, 1c) och ingår inte i NAS.

Härledningskohorten utgjordes av 50 leverbiopsier, 32 från vuxna och 18 från barn, med kliniskt misstänkt NAFLD [1]. Biopsierna lästes blindat av 10 patologer, och interbedömaröverensstämmelsen (viktad kappa) uppgick till 0,84 för fibros, 0,79 för steatos, 0,56 för skada (ballonering) och 0,45 för lobulär inflammation. Överensstämmelsen för diagnostisk kategori ("NASH", "borderline", "inte NASH") var 0,61 [1].

Tolkning i praktiken

I härledningskohorten korrelerade NAS ≥5 med diagnosen NASH och biopsier med NAS <3 klassificerades som "inte NASH" [1]. Tröskeln ≥5 har därefter använts som inklusionskriterium i flera kliniska prövningar. Det är dock viktigt att skilja mellan tre tolkningsnivåer:

Ett högre NAS-värde är associerat med högre ALT och AST, men korrelationen med kliniska mål som diabetes och metabolt syndrom är svagare än för den samlade mönsterdiagnosen steatohepatit [2].

Validering och prestanda

Brunt m.fl. utvärderade relationen mellan NAS och den histopatologiska mönsterdiagnosen i 934 vuxna biopsier från NASH CRN-studier [2]. Av patienterna med NAS ≥5 hade 86 % mönsterdiagnosen steatohepatit, men 3 % klassificerades som "inte SH". Av patienterna med NAS ≤4 hade 29 % trots det steatohepatit och endast 42 % "inte SH". När NAS ≥5 användes som surrogat för diagnosen steatohepatit blev sensitiviteten 0,75 (95 % KI 0,72–0,78), specificiteten 0,83 (0,80–0,85) och Cohens kappa 0,57 (0,51–0,62), vilket betecknar måttlig, inte stark, överensstämmelse [2].

I en reliabilitetsstudie med 4 leverpatologer och 40 biopsier representerande hela NAFLD-spektret uppmättes interbedömar-ICC till 0,60–0,72 för det samlade NAS och 0,80–0,85 för interbedömar-ICC [3]. Steatos uppvisade interbedömar-ICC på 0,72–0,80 men korrelerade dåligt med sjukdomsaktivitet. Ballonering och Mallory–Denk-likkroppar hade starkast korrelation med aktivitet och utgjorde grund för en föreslagen expanderad NAS [3].

I en extern kohort av 141 patienter som genomgick bariatrisk kirurgi klassificerades 46 % som "borderline" enligt NAS, varav 48 % omklassificerades till "definitiv NASH" med SAF-skattning (steatosis-activity-fibrosis) [4]. Detta tyder på en risk för underdiagnosticering av NASH när NAS används som enda instrument för diagnostisk klassificering.

Begränsningar

NAS är inte ett diagnostiskt instrument för NASH. Det togs fram för att mäta förändring i aktivitet vid terapeutiska interventioner, inte för att ersätta mönsterbaserad histopatologisk diagnos [1,2]. En biopsi med hög NAS kan sakna det fullständiga mönstret för steatohepatit, och en biopsi med låg NAS kan trots det uppvisa diagnostisk steatohepatit. Brunt m.fl. fann att 9 % av biopsier med NAS ≥5 saknade ballonering, en komponent som är central för mönsterdiagnosen, och 13 % av biopsier med NAS ≤4 hade uttalad ballonering [2].

De enskilda komponenternas bidrag till prognosen varierar. Steatos och lobulär inflammation har vidare dynamisk spännvidd (0–3) men har i uppföljningsstudier inte visat sig associerade med progression till cirros eller leverrelaterad mortalitet, till skillnad från ballonering, som endast omfattar 0–2 [3]. Detta har kritiserats för att ge övervikt åt komponenter med svagare prognostisk relevans. Lobulär inflammation uppvisade dessutom den sämsta interbedömaröverensstämmelsen i härledningskohorten (kappa 0,45) [1].

NAS fångar inte portal inflammation eller Mallory–Denk-likkroppar, fynd som har associerats med NAFLD-progression och som ingår i alternativa system som SAF och Goodman-klassifikationen [3,4]. Fibros, som är den starkaste prediktorn för leverrelaterad mortalitet, graderas separat och ingår inte i poängen.

Instrumentet validerades på en blandad kohort av vuxna och barn. Pediatrisk NAFLD kan visa annorlunda histologiska mönster, framför allt zon 1-betoning, och NAS prestanda i denna population är sämre kartlagd. Cirrotiska leverbiopsier bör inte poängsättas med NAS, eftersom aktiva lesioner av steatohepatit kan saknas i cirrotisk vävnad [2].

Källor

1. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, m.fl. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41(6):1313–21. PMID: 15915461
2. Brunt EM, Kleiner DE, Wilson LA, m.fl. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology 2011;53(3):810–20. PMID: 21319198
3. Pai RK, Jairath V, Hogan M, m.fl. Reliability of histologic assessment for NAFLD and development of an expanded NAFLD activity score. Hepatology 2022;76(4):1150–63. PMID: 35332569
4. Schmitz SMT, Kroh A, Ulmer TF, m.fl. Evaluation of NAFLD and fibrosis in obese patients: a comparison of histological and clinical scoring systems. BMC Gastroenterol 2020;20(1):1400. PMID: 32758151