NAFLD Fibrosis Score

Klinisk bakgrund

NAFLD Fibrosis Score (NFS) konstruerades för att lösa ett praktiskt problem: de flesta patienter med icke-alkoholorsakad fettleversjukdom har ingen eller lätt fibros, men en minoritet har avancerad fibros (stadium F3 till F4) som medför förhöjd leverrelaterad mortalitet. Leverbiopsi är guldstandard för fibrosstadierning men är invasiv, kostsam och inte möjlig att utföra på hela NAFLD-populationen. NFS bygger helt på variabler som redan finns i rutinlabbet och syftar till att sortera patienter i dem som kan avfärdas och dem som behöver vidare hepatologisk utredning, i första hand transient elastografi eller biopsi.

Instrumentets styrka ligger i det höga negativa prediktiva värdet vid låg poäng. Det är alltså i första hand ett uteslutningsverktyg, inte ett diagnostiskt.

Beräkning av NAFLD Fibrosis Score

Formeln beräknas som:

$$\text{NFS} = -1{,}675 + 0{,}037 \times \text{ålder (år)} + 0{,}094 \times \text{BMI (kg/m}^2\text{)} + 1{,}13 \times \text{IFG/diabetes (1=ja)} + 0{,}99 \times \frac{\text{ASAT}}{\text{ALAT}} - 0{,}013 \times \text{trombocyter (}\times10^9\text{/L)} - 0{,}66 \times \text{albumin (g/dL)}$$

där IFG/diabetes sätts till 1 vid nedsatt fasteglukos eller diabetes, annars 0. BMI beräknas ur kalkylatorns inmatade vikt och längd. Albumin anges i g/dL (1 g/dL = 10 g/L).

Härledningskohorten utgjordes av 733 patienter med biopsiverifierad NAFLD, rekryterade vid flera centra i USA, Europa och Australien [1]. Kohorten delades i en härledningsgrupp (n = 480) och en intern valideringsgrupp (n = 253). Modellerat utfall var förekomst av avancerad fibros, definierad som stadium F3 till F4 enligt NASH-CRN-klassifikationen. De sex variabler som blev kvar i modellen efter multivariat analys var ålder, BMI, nedsatt fasteglukos/diabetes, ASAT/ALAT-kvot, trombocyter och albumin.

Tolkning i praktiken

NFS ger en kontinuerlig poäng med två fördefinierade trösklar som skapar tre band:

Den låga tröskeln har ett negativt prediktivt värde på 88 till 93 procent i härlednings- respektive valideringskohorten [1]. Den höga tröskeln har ett positivt prediktivt värde på 82 till 90 procent [1]. I den ursprungliga kohorten hade båda trösklarna tillsammans kunnat ersätta biopsi hos 75 procent av patienterna, med korrekt prediktion hos 90 procent av dessa [1].

Det intermediära bandet är instrumentets svagaste punkt. Här hamnar en betydande andel patienter, och beslutet kan inte stå på poängen ensam.

Validering och prestanda

I den interna valideringsgruppen uppnådde NFS en AUC på 0,82 för avancerad fibros, jämfört med 0,88 i härledningsgruppen [1].

I en österrikisk kohort på 186 patienter med biopsiverifierad NAFLD presterade NFS sämre än både transient elastografi och proprietära fibrospaneler. AUC för avancerad fibros (F ≥ 3) var 0,80 för NFS, jämfört med 0,95 för transient elastografi, 0,90 för ELF och 0,88 för FibroMeter [2]. FIB-4 var något bättre än NFS (AUC 0,82) men också underlägset elastografi och paneler [2].

En individuell patientdatametaanalys på 2 518 patienter från 25 studier visade att NFS förutsade hårda kliniska utfall (total mortalitet, hepatocellulär cancer, levertransplantation, dekompensation) med en tidsberoende AUC på 0,70 vid fem år (95 procent konfidensintervall 0,63 till 0,80) [3]. Detta var jämförbart med histologisk fibrosstadierning (tAUC 0,72) och FIB-4 (tAUC 0,74) [3]. Samtliga indexprovor var signifikanta prediktorer i Cox-regression efter justering för konfundatorer [3].

I en tysk kohort på 368 patienter med biopsiverifierad NAFLD var AUC för NFS 0,750 totalt, underlägset FIB-4 (AUC 0,904) [4]. NFS överskattade fibrosstadiet hos patienter med morbid obesitas (BMI > 40). När BMI begränsades till maximalt 40 i formeln förbättrades AUC till 0,838 [4].

Begränsningar

NFS är inte validerat för patienter med andra kroniska leversjukdomar eller dekompenserad cirros. Vid samtidig kronisk hepatit, primär biliär kolangit, hemokromatos eller alkoholöverkonsumtion gäller inte poängen, och andra fibrosmarkörer ska användas.

BMI-beroende. Eftersom BMI ingår som positiv koefficient i formeln blir poängen artificiellt förhöjd vid hög BMI, särskilt vid morbid obesitas. Den tyska studien visade att NFS systematiskt överskattade fibros hos patienter med BMI över 40, och att prestandan förbättrades markant när BMI begränsades till 40 i beräkningen [4]. Det finns ingen officiell justerad formel, men kliniskt bör ett förhöjt NFS hos en patient med morbid obesitas tolkas med försiktighet.

Lean NAFLD. Hos patienter med låg BMI (under 23 i asiatiska populationer, under 25 i västerländska) uppvisar NFS låg sensitivitet vid standardtrösklarna. I en asiatisk kohort på 1 501 patienter var sensitiviteten för avancerad fibros endast 54 procent med NFS jämfört med 82 procent med FIB-4 hos lean-patienter [5]. NFS sensitivitet och specificitet varierade signifikant över BMI-kvartilerna, medan FIB-4 var robust över viktklasser [5]. FIB-4 bör föredras som förstahandsprover hos lean-patienter.

Ålder. Eftersom ålder ingår som positiv koefficient stiger poängen automatiskt med stigande ålder oavsett fibrosutveckling. Vissa riktlinjer rekommenderar åldersanpassade trösklar, särskilt högre nedre tröskel hos äldre (över 65 år), men kalkylatorn använder de ursprungliga trösklarna från Angulo m.fl. [1].

Intermediärt band. Andelen patienter som hamnar i det intermediära bandet är betydande, och här är poängen inte beslutsgivande. Dessa patienter behöver en andra linjens utredning, i första hand transient elastografi.

Svensk kontext

EASL:s gemensamma riktlinje från 2024 för MASLD (den nya nomenklaturen för NAFLD) rekommenderar en stegvis strategi där FIB-4 används som förstahandsprover i primärvård och vidare remittering till transient elastografi sker vid intermediär eller hög risk [6]. NFS nämns inte längre som förstahandsverktyg i riktlinjen, men kvarstår som ett accepterat alternativ där FIB-4 inte ger entydigt svar. I svensk primärvård är FIB-4 vanligen mer etablerat som screeningverktyg, dels för att det kräver färre variabler (endast ålder, ASAT, ALAT, trombocyter) och inte är BMI-beroende. NFS behåller dock sitt värde som kompletterande instrument, särskilt när FIB-4 ger intermediärt resultat och transient elastografi inte är omedelbart tillgänglig.

Källor

1. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, m.fl. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;45(4):846-54. PMID: 17393509
2. Staufer K, Halilbasic E, Spindelboeck W, m.fl. Evaluation and comparison of six noninvasive tests for prediction of significant or advanced fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease. United European Gastroenterol J 2019;7(8):1113-1123. PMID: 31662868
3. Mózes FE, Lee JA, Vali Y, m.fl. Performance of non-invasive tests and histology for the prediction of clinical outcomes in patients with non-alcoholic fatty liver disease: an individual participant data meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2023;8(8):704-713. PMID: 37290471
4. Drolz A, Wolter S, Wehmeyer MH, m.fl. Performance of non-invasive fibrosis scores in non-alcoholic fatty liver disease with and without morbid obesity. Int J Obes (Lond) 2021;45(10):2197-2204. PMID: 34168277
5. Park H, Yoon EL, Ito T, m.fl. Diagnostic Performance of the Fibrosis-4 Index and Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score in Lean Adults With Nonalcoholic Fatty Liver Disease. JAMA Netw Open 2023;6(8):e2329568. PMID: 37589973
6. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol 2024;81(3):492-542. PMID: 38851997