Biologiskt effektiv stråldos (BED)

Klinisk bakgrund

När två strålbehandlingsscheman skiljer sig åt i antal fraktioner och dos per fraktion går det inte att jämföra dem direkt på den fysikaliska totaldosen. En biologiskt likvärdig dos behövs för att sätta dem på en gemensam skala. Det är detta BED (biologiskt effektiv stråldos) och EQD2 (ekvivalent dos i 2 Gy-fraktioner) löser. Instrumentet används vid planering av nya fraktioneringsscheman, vid doseskalationsstudier, vid jämförelse av behandlingsalternativ och vid kompensation för uteblivna fraktioner. Beslutet instrumentet tjänar är alltså inte om en patient ska strålbehandlas eller inte, utan hur ett givet schema förhåller sig till ett annat i biologisk effekt.

Beräkning av biologiskt effektiv stråldos (BED)

BED bygger på den linjärkvadratiska (LQ) modellen för cellöverlevnad, där överlevnadsfraktionen beskrivs som $SF = e^{-\alpha D - \beta D^2}$. Ur denna modell härleds BED som den totala dosen som, givet vid oändligt många infinitesimalt små fraktioner, skulle ge samma biologiska effekt som det aktuella schemat:

$$\text{BED} = n \times d \times \left(1 + \frac{d}{\alpha/\beta}\right)$$

där $n$ är antal fraktioner, $d$ är dos per fraktion (Gy) och $\alpha/\beta$ är alfa/beta-kvoten (Gy). EQD2 omvandlar vidare BED till den ekvivalenta dosen om den hade getts i 2 Gy-fraktioner:

$$\text{EQD}_2 = \frac{\text{BED}}{1 + \frac{2}{\alpha/\beta}}$$

Alfa/beta-kvoten är ett mått på fraktioneringskänslighet: ett högt värde innebär låg känslighet för fraktioneringseffekten, ett lågt värde innebär hög känslighet. För de flesta tumörer och tidigt reagerande vävnad används $\alpha/\beta \approx 10$ Gy, för sent reagerande vävnad $\alpha/\beta \approx 3$ Gy [1].

Begreppet BED introducerades av Fowler 1989 i en översikt i British Journal of Radiology, där han sammanfattade den linjärkvadratiska modellens användning för fraktionerad strålbehandling och föreslog termen "biologically effective dose" som ett kvantitativt mått på biologisk effekt vid olika fraktioneringsscheman [1]. I en uppföljande översikt 21 år senare konstaterade Fowler att BED vunnit bred klinisk acceptans och används inom ett flertal modaliteter, inklusive brakyterapi, partikelstrålning och radionuklidterapi, men att begreppet ibland förväxlas med "biologically equivalent dose", vilket är en annan och mer komplex storhet [2].

Tolkning i praktiken

BED och EQD2 är inte poängskalor med riskband. De är kontinuerliga dosmått vars tolkning bereder på vilket utfall som modelleras och vilken alfa/beta-kvot som valts. Några principer gäller dock:

Ett konkret exempel: ett schema med 60 Gy i 2 Gy-fraktioner ger BED = $30 \times 2 \times (1 + 2/10) = 72$ Gy och EQD2 = 60 Gy. Ett schema med 48 Gy i 4 Gy-fraktioner ger vid samma $\alpha/\beta = 10$ BED = $12 \times 4 \times (1 + 4/10) = 67{,}2$ Gy och EQD2 = 56 Gy. Det senare schemat ger alltså lägre biologisk tumördos trots att totaldosen endast är något lägre, eftersom den högre fraktionsstorleken inte kompenseras fullt ut.

Validering och prestanda

Den linjärkvadratiska modellen har validerats i omfattande experimentella och kliniska data för konventionella fraktionsstorlekar. Fowler konstaterade 2010 att BED fungerat väl för jämförelse av behandlingsscheman inom många modaliteter, inklusive vissa med stora fraktioner, men att den kontinuerligt böjande kurvformen ifrågasatts för höga engångsdoser [2].

För stereotaktiska regimer (SABR/SBRT) har giltigheten av LQ-modellen utretts i flera kliniska studier. Brown m.fl. analyserade 2 696 patienter med stadium I icke-småcellig lungcancer behandlade med antingen 3D-konformell strålbehandling eller SBRT och fann att tumörkontroll ökade monotoniskt med BED beräknat med LQ-modellen, och att data för båda behandlingstyperna föll på samma kurva [3]. Flera jämförande studier har visat att LQ-modellen inte presterar sämre än modifierade modeller (LQ-L, USC) för att beskriva sambandet mellan BED och tumörkontroll i kliniska data [3].

En systematisk översikt av van Leeuwen m.fl. gick igenom 64 kliniska studier som rapporterat $\alpha$, $\beta$ och $\alpha/\beta$ för humana tumörer och fann en mycket stor studieheterogenitet (I² > 75 %) inom och mellan studier [4]. Trots detta kunde mönster identifieras: prostata- och brösttumörer hade generellt låga $\alpha/\beta$-värden (cirka 4 Gy), medan tumörer i huvud och hals, cervix, urinblåsa och lever generellt hade värden omkring 10 Gy. Histologi förklarade delvis variationen: epiteliala tumörer hade högre $\alpha/\beta$ än adenokarcinom. Författarna rekommenderar att man vid klinisk användning utforskar ett intervall av $\alpha/\beta$-värden snarare än att förlita sig på en punktskattning [4].

Begränsningar

Den viktigaste begränsningen gäller vid stora fraktionsstorlekar. Shibamoto m.fl. sammanfattade experimentella och kliniska data för hypofraktionerad stereotaktisk strålbehandling och konstaterade att LQ-modellen överskattar den biologiska effekten vid höga fraktionsdoser [5]. I cellinjer bröt modellen ned vid doser över 7,5 till 13 Gy per fraktion, beroende på cellinje. I in vivo-tumörer hos möss var BED-systematiskt högre än den faktiska effekten motiverade när fraktionsantalet minskade, med fel uppskattade till 5 till 20 % för stereotaktiska regimer. I en klinisk studie av lungtumörer var det den fysikaliska totaldosen, inte BED10, som bäst förutsade lokal kontroll vid hypofraktionerad behandling [5].

Detta betyder att BED inte bör användas ensamt för att jämföra eller designa stereotaktiska scheman med fraktionsdoser över cirka 8 till 10 Gy. Modifierade modeller som LQ-L eller USC har föreslagits men kräver ytterligare parametrar och har inte visat sig överlägset bättre i kliniska data [3, 5].

En annan begränsning är att standard-BED inte beaktar totalbehandlingstid och eventuell tumörrepopulering under behandlingen. Fowler beskrev 2003 utökningar med tidsparametrar för akut mukosal tolerans, men dessa ingår inte i den grundläggande BED-formeln [2]. Vid mycket utdragna behandlingar kan den förväntade tumördosen därmed överskattas.

Slutligen är valet av $\alpha/\beta$-kvot avgörande och osäkert. Den stora heterogeniteten i publicerade värden innebär att en punktskattning av BED kan variera avsevärt beroende på vilken $\alpha/\beta$ som väljs [4]. Detta gäller särskilt för tumörtyper med få publicerade värden eller blandade histologier, till exempel lung- och CNS-tumörer.

Källor

1. Fowler JF. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. Br J Radiol 1989. PMID: 2670032
2. Fowler JF. 21 years of biologically effective dose. Br J Radiol 2010. PMID: 20603408
3. Li S, Shen L. Radiobiology of stereotactic ablative radiotherapy (SABR): perspectives of clinical oncologists. J Cancer 2020. PMID: 32742453
4. van Leeuwen CM m.fl. The alfa and beta of tumours: a review of parameters of the linear-quadratic model, derived from clinical radiotherapy studies. Radiat Oncol 2018. PMID: 29769103
5. Shibamoto Y m.fl. Radiobiology of hypofractionated stereotactic radiotherapy: what are the optimal fractionation schedules? J Radiat Res 2016. PMID: 27006380