REMA-poäng (Spanish Network on Mastocytosis)

Klinisk bakgrund

När en vuxen patient presentererar med återkommande anafylaxi eller svåra mastcellsaktiveringsepisoder men saknar hudlesioner typiska för mastocytos (urtikaria pigmentosa, Darier-tecken), står kliniken inför ett diagnostiskt dilemma. Hudlesioner är annars den vanligaste porten till diagnosen systemisk mastocytos. Vid deras frånvaro krävs benmärgsbiopsi med histologi, immunofenotypering och KIT-mutationsanalys för att bekräfta eller utesluta klonal mastcellssjukdom. Benmärgsutredning är resurskrävande och bör reserveras för dem som har en reell sannolikhet för underliggande klonalitet. REMA-poängen konstruerades för att i förväg identifiera vilka symtomatiska patienter utan hudmastocytos som har så hög sannolikhet för klonal mastcellssjukdom att en benmärgsutredning är motiverad [1].

Instrumentet bygger på insikten att klinisk presentationsbild och tryptasnivå skiljer systematiskt mellan patienter med klonal respektive icke-klonal mastcellsaktiveringssjukdom. Klonala patienter är oftare män, har oftare presynkope eller synkope under episoderna och har sällan urtikaria eller angioödem, medan de icke-klonala oftare är kvinnor med hudsymtom vid anafylaxi och lägre tryptas [1].

Beräkning av REMA

REMA-poängen summerar fyra variabler:

$$\text{REMA} = S_{\text{kön}} + S_{\text{hud}} + S_{\text{synkope}} + S_{\text{tryptas}}$$

där poängen för varje variabel tilldelas enligt:

Härledningskohorten utgjordes av 83 vuxna patienter remitterade till spanska mastocytosnätverket (Spanish Network on Mastocytosis, REMA) i Toledo för systemiska mastcellsaktiveringssymtom utan hudmastocytos [1]. Av dessa hade 51 klonal mastcellssjukdom (varav 48 uppfyllde WHO-kriterierna för systemisk mastocytos) och 32 icke-klonal sjukdom. Multivariat analys identifierade manligt kön, presynkope eller synkope i frånvaro av urtikaria och angioödem samt baseline S-tryptas över 25 $\mu$g/L som oberoende prediktorer för klonalitet [1]. Poängsättningen härledes från dessa odds kvoter.

Tolkning i praktiken

Totalpoängen sträcker sig från -5 till +7. En poäng på 2 eller högre talar för hög sannolikhet för klonal mastcellssjukdom och bör föranleda benmärgsbiopsi med histopatologi, strömcytometrisk immunofenotypering av mastceller och analys av KIT D816V-mutation [2,3].

Den viktigaste kliniska nyttan ligger i den höga negativt prediktiva värdet: en låg poäng gör det rimligt att avstå från benmärgsbiopsi hos patienter med lindrigare symtom och normal tryptas, i synnerhet kvinnor som samtidigt har urtikaria eller angioödem under episoderna [2,3].

Validering och prestanda

I en prospektiv valideringsstudie på 158 patienter med systemiska mastcellsaktiveringssymtom utan hudmastocytos överträffade REMA-poängen isolerad tryptasmätning för att predicera både mastcellsklonalitet och systemisk mastocytos enligt WHO-kriterier [2]. REMA var märkbart mer känsligt än tryptas ensamt (84 respektive 59 procent för klonalitet), med liknande specificitet (74 respektive 70 procent) [2].

I en stor retrospektiv uppföljning 15 år efter att poängen introducerades analyserades 1204 patienter remitterade till spanska mastocytosnätverket [3]. Klonal mastcellssjukdom diagnosticerades hos 64 procent av dem som genomgick benmärgsutredning. I denna kohort visade REMA en sensitivitet på 87 till 90 procent men en specificitet på endast 34 till 35 procent [3]. Den sämsta diagnostiska träffsäkerheten sågs i poängintervallet 0 till 2, där en betydande andel falskt positiva fall återfanns. I denna intermediära grupp identifierades förhöjd tryptas utan hereditär alfatryptasemi (OR 5,42; 95 procent KI 2,86 till 10,28) samt insektsgift som utlösande faktor (OR 2,18; 95 procent KI 1,28 till 3,72) som oberoende prediktorer för klonalitet. Ett förfinat algoritm som integrerade REMA-poäng, tryptasnivå, H$\alpha$T-status och perifert KIT D816V ökade specificiteten till 57 procent med bibehållen sensitivitet på 86 procent [3].

Begränsningar

REMA gäller endast patienter utan hudmastocytos. Vid förekomst av typiska hudlesioner är diagnosen systemisk mastocytos i praktiken ställd och poängen är utan funktion. Poängen är heller inte validerad hos barn eller vid avancerad (smärtfull, hepatomegali, cytopeni) mastocytos, där benmärgsutredning är indicerad oavsett symtomprofil.

En förhöjd baseline S-tryptas kan ha andra orsaker än klonal mastcellssjukdom, framför allt hereditär alfatryptasemi (H$\alpha$T), som är en vanlig autosomalt dominant egenskap med ökad kopien av TPSAB1-genen. H$\alpha$T kan ge måttligt förhöjd tryptas och mastcellsaktiveringssymtom utan underliggande klonalitet och utgör en viktig differentialdiagnos vid intermediära REMA-poäng [3]. Vid misstanke bör H$\alpha$T uteslutas genom genetisk analys innan benmärgsbiopsi utförs på tryptasindikation ensam.

Att REMA-poängen bygger på kliniska symtom vid specifika episoder ställer krav på en noggrann anamnes. Presynkope och synkope måste vara dokumenterade i samband med mastcellsaktiveringsepisoderna, inte generellt. På samma sätt gäller urtikaria och angioödem som avgränsare endast när de uppträder under själva episoderna. Felklassificering av dessa variabler är den vanligaste källan till felaktiga poäng.

Den sjunkande specificiteten i den senare kohorten [3] jämfört med den ursprungliga valideringen [2] speglar sannolikt förändrad remisspraxis: alltför många patienter med låg sannolikhet remitteras för benmärgsutredning. En intermediär poäng (0 till 2) bör därför tolkas med särskild försiktighet, och kompletteras med bedömning av utlösande faktor, H$\alpha$T-status och vid behov perifer KIT D816V-analys innan beslut om biopsi [3].

Svensk kontext

En svensk kohortstudie från Karolinska inkluderade 30 vuxna patienter med oförklarad anafylaxi och utan hudmastocytos; 47 procent hade klonal mastcellssjukdom vid benmärgsutredning [4]. Förhöjd tryptas (över 11,4 ng/mL) och kardiovaskulära symtom i form av synkope var associerade med klonal sjukdom, vilket stöder REMA-variablernas relevans även i nordisk population [4]. Samma grupp har dock inte publicerat en separat validering av REMA-poängen varför prestandan i en svensk population inte kan anges mer precist än vad som framgår av de spanska studierna.

Källor

1. Alvarez-Twose I, González de Olano D, Sánchez-Muñoz L, m.fl. Clinical, biological, and molecular characteristics of clonal mast cell disorders presenting with systemic mast cell activation symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(6):1269-1278.e2. PMID: 20434205
2. Alvarez-Twose I, González-de-Olano D, Sánchez-Muñoz L, m.fl. Validation of the REMA score for predicting mast cell clonality and systemic mastocytosis in patients with systemic mast cell activation symptoms. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157(3):275-280. PMID: 22042301
3. Sucre-Adrianza I, Caligaris H, Morales-Cabeza C, m.fl. The REMA Score Revisited: An Optimized Algorithm for Early Prediction of Clonal Mast Cell Disease. Allergy. 2026;81(8):2792-2803. PMID: 42156185
4. Gülen T, Hägglund H, Sander B, m.fl. The presence of mast cell clonality in patients with unexplained anaphylaxis. Clin Exp Allergy. 2014;44(9):1179-1187. PMID: 25039926