S-osmolalitet/osmolaritet

Klinisk bakgrund

Beräknad serumosmolalitet har två huvudsakliga kliniska syften. Det första är att utgöra nämnaren i det osmolala gapet, det vill säga skillnaden mellan laboratoriemätt och beräknad osmolalitet. Ett förhöjt osmolalt gap tyder på närvaro av osmotiskt aktiva substanser som inte fångas av formeln, framför allt toxiska alkoholer som metanol och etylenglykol. Det andra syftet är att uppskatta effektiv osmolalitet (tonicitet) vid utredning av hyper- eller hyponatremi, där urea utesluts eftersom den är en ineffektiv osmol som fritt traverserar cellmembran.

Utan en beräknad osmolalitet kan det osmolala gapet inte bestämmas, och därmed saknas ett viktigt screeningverktyg vid misstänkt förgiftning med toxiska alkoholer. Laboratoriemätning av metanol och etylenglykol med gaskromatografi är inte omedelbart tillgänglig på de flesta sjukhus, vilket gör det osmolala gapet till en tidskritisk surrogatmarkör i akutläget.

Beräkning av S-osmolalitet/osmolaritet

Formeln som kalkylatorn använder är:

$$\text{S-osmolalitet} = 2 \times \text{Na} + \frac{\text{glukos}}{18} + \frac{\text{BUN}}{2{,}8}$$

där Na anges i mEq/L och glukos samt blodureakväve (BUN) i mg/dL. I SI-enheter, med alla koncentrationer i mmol/L, förenklas formeln till:

$$\text{S-osmolalitet} = 2 \times \text{Na} + \text{glukos} + \text{urea}$$

Denna formel motsvarar den som Worthley m.fl. föreslog 1987 som den enklaste och mest robusta beräkningsmetoden [2]. Den bygger på att natrium med tillhörande anjoner (klorid och bikarbonat) utgör den dominerande andelen av plasmaosmolaliteten, varför en fördubbling av natriumkoncentrationen approximerar deras sammanlagda bidrag. Glukos och urea adderas med omräkningsfaktorer som konverterar från mg/dL till mOsm/kg. Den ursprungliga formeln från Dorwart och Chalmers (1975) använde en koefficient på 1,86 för natrium och inkluderade en konstant [1], men senare jämförande studier har visat att denna mer komplexa formel presterar sämre än den förenklade med koefficienten 2 [3,4].

Härledningskohorten för Worthleys formel utgjordes av 300 patienter: 100 friska individer, 100 sjukhuspatienter och 100 intensivvårdspatienter, hos vilka plasmaosmolalitet mättes och jämfördes med värden beräknade med fem olika publicerade formler [2]. Den enklaste formeln gav minst skillnad mellan mätt och beräknad osmolalitet i alla tre grupperna.

Tolkning i praktiken

Det beräknade värdet i sig har två användningar som leder till olika kliniska slutsatser:

Osmolalt gap beräknas som mätt osmolalitet minus beräknad osmolalitet. Traditionellt anges referensintervallet som minus 10 till plus 10 mOsm/kg, men flera författare har argumenterat för att det sanna intervallet är snävare, omkring 0 ± 2 mOsm/kg, när den förenklade Worthley-formeln används [4]. Ett osmolalt gap över 10 mOsm/kg bör föranleda misstanke om osmotiskt aktiva substanser som inte täcks av formeln: toxiska alkoholer, etanol, aceton, eller iatrogena substanser som mannitol.

Effektiv osmolalitet används vid hyponatremi för att skilja hypoton hyponatremi (låg effektiv osmolalitet) från tillstånd där lågt natrium åtföljs av ineffektiva osmoler, till exempel uremi eller hyperglykemi med natriumutspädning. Vid hyperglykemi korrigeras natrium med cirka 1,6 mmol/L per 5,6 mmol/L (100 mg/dL) glukosökning, vilket är en separat beräkning som inte ersätts av effektiv osmolalitet men kompletterar den.

Validering och prestanda

Flera externa valideringsstudier har jämfört olika beräkningsformler mot mätt osmolalitet. Rasouli och Kalantari analyserade 210 serumprover och jämförde 18 publicerade formler [3]. Multivariat linjär regression visade att natrium, BUN, glukos och kalium var signifikanta prediktorer för osmolalitet. Dorwart-Chalmers formel presterade sämre än den förenklade Worthley-formeln. Författarna rekommenderade Worthleys formel för snabb mental beräkning.

Rasouli sammanfattade 2016 det samlade vetenskapliga läget och rekommenderade uttryckligen att Dorwart-Chalmers formel ska avlägsnas från läroböcker och autoanalyzers och ersättas med Worthleys enklaste ekvation [4]. Han föreslog även att referensintervallet för det osmolala gapet bör korrigeras till 0 ± 2 mOsm/L i stället för det traditionella intervallet.

När det gäller det osmolala gapets diagnostiska prestanda som screeningtest för toxisk alkoholförgiftning har resultaten varit blandade. Lynd m.fl. utvärderade 131 patienter vid två tertiära sjukhus, varav 20 hade metanol- eller etylenglykolkoncentrationer över tröskeln för antidotbehandling [5]. Vid ett osmolalt gap på 10 mOsm/kg var sensitiviteten 0,90 för att identifiera patienter som behövde antidot, men specificiteten var endast 0,22. För patienter som behövde hemodialys var sensitiviteten 1,0. Användning av en etanolkoefficient på 1,25 ökade specificiteten utan att påverka sensitiviteten.

Krahn och Khajuria fann att det osmolala gapet under kontrollerade förhållanden hade hög sensitivitet och specificitet för att förutsäga toxiska flyktiga ämnen, men att medelvärdet för gapet inte var konstant över tid [6]. I en retrospektiv analys från 1996 till 2004 ökade medelgapet med 12 mOsm/kg, vilket innebar att det traditionella referensintervallet gav dålig diagnostisk träffsäkerhet när data från flera år slogs samman. Författarna avrådde från beräkning vid sängen och betonade behovet av laboratoriespecifika referensintervall.

Sutter m.fl. kombinerade osmolalt gap, anjongap och serumkalcium i en prediktiv modell hos 102 patienter med misstänkt etylenglykolförgiftning, varav 45 hade bekräftad förgiftning [7]. Modellen hade en c-index på 0,81, sensitivitet 78 procent och specificitet 89 procent. Författarna underströk att klinisk bedömning förblir avgörande och att ingen enskild laboratorieparameter är tillräcklig.

Begränsningar

Den viktigaste begränsningen är att kalkylatorn endast ger den beräknade osmolaliteten. För att bestämma det osmolala gapet krävs en laboratoriemätt osmolalitet, helst bestämd med fryspunktsdepression. Mätning med ångtrycksmetod (vapor pressure osmometry) missar flyktiga ämnen som metanol och etanol och får inte användas för gapberäkning vid misstänkt toxisk alkoholförgiftning.

Vid signifikant etanolpåverkan måste etanolens bidrag till osmolaliteten läggas till den beräknade osmolaliteten, annars överskattas gapet felaktigt. Kalkylatorns fallgropar anger faktorn etanol/3,7 (mg/dL), baserat på Purssell m.fl. som validerade etanolkoefficienten [8]. Khajuria och Krahn fann att en koefficient på 1,20 behövdes för etanol och 1,15 för glukos för att optimera gapberäkningen [9], vilket indikerar att ingen enskild koefficient är perfekt under alla förhållanden.

Det osmolala gapet kan vara normalt eller lågt vid sen presentation av toxisk alkoholförgiftning, eftersom modernalkoholen metaboliseras till syror som istället driver anjongapet uppåt. Ett normalt osmolalt gap utesluter därmed inte toxisk alkoholförgiftning om metaboliseringen redan har skett [10]. Omvänt kan ett förhöjt osmolalt gap ha andra orsaker än toxiska alkoholer: ketoacidos, laktatacidos, kronisk njursvikt med ackumulering av osmotiskt aktiva metaboliter, eller iatrogena substanser.

Formeln gäller för vuxna patienter med normal plasmaprotein- och lipidkoncentration. Vid kraftig hyperlipidemi eller hyperproteinemi kan pseudohyponatremi ge missvisande låga natriumvärden om mätningen sker med indirekt jonselektiv elektrod, vilket i sin tur ger en felaktigt låg beräknad osmolalitet. Direkt mätning av natrium (point-of-care eller direkt ISE) påverkas inte av detta.

Källor

1. Dorwart WV, Chalmers L. Comparison of methods for calculating serum osmolality. Clin Chem. 1975;21(2):190-4. PMID: 1112024
2. Worthley LI, Guerin M, Pain RW. For calculating osmolality, the simplest formula is the best. Anaesth Intensive Care. 1987;15(2):199-202. PMID: 3605570
3. Rasouli M, Kalantari KR. Comparison of methods for calculating serum osmolality: multivariate linear regression analysis. Clin Chem Lab Med. 2005;43(6):635-40. PMID: 16006260
4. Rasouli M. Basic concepts and practical equations on osmolality: Biochemical approach. Clin Biochem. 2016;49(12):936-41. PMID: 27343561
5. Lynd LD, Richardson KJ, Purssell RA m.fl. An evaluation of the osmole gap as a screening test for toxic alcohol poisoning. BMC Emerg Med. 2008;8:5. PMID: 18442409
6. Krahn J, Khajuria A. Osmolality gaps: diagnostic accuracy and long-term variability. Clin Chem. 2006;52(4):737-9. PMID: 16455871
7. Sutter ME, Al-Khameess WA, Abramson JL m.fl. Predictors of ethylene glycol ingestion cases called into a regional poison center. J Med Toxicol. 2012;8(2):130-4. PMID: 22231275
8. Purssell RA, Pudek M, Brubacher J m.fl. Derivation and validation of a formula to calculate the contribution of ethanol to the osmolal gap. Ann Emerg Med. 2001;38(6):653-9. PMID: 11719745
9. Khajuria A, Krahn J. Osmolality revisited: deriving and validating the best formula for calculated osmolality. Clin Biochem. 2005;38(6):514-9. PMID: 15885229
10. Kraut JA. Diagnosis of toxic alcohols: limitations of present methods. Clin Toxicol (Phila). 2015;53(7):589-95. PMID: 26114345