Erytrocytbytesvolym vid sicklecellsjukdom

Klinisk bakgrund

Automatiserat erytrocytbyte är en central behandling vid sicklecellsjukdom, både akut och profylaktisk. Indikationer omfattar akut stroke, akut bröstsyndrom, multiorgansvikt och sekundär, ibland primär, strokeprevention. Till skillnad från enkel transfusion sänker erytrocytbyte andelen hemoglobin S (HbS) samtidigt som viskositeten inte ökar, vilket är avgörande eftersom blodviskositeten vid sicklecellsjukdom kan orsaka komplikationer redan vid hemoglobin över 10 g/dL [1].

Det kliniska problemet är rent volymmetodiskt: hur många givarenheter krävs för att nå ett valt mål-HbS utan att onödigt förbruka blod eller orsaka järnackumulering? Ett för lågt estimat ger otillräcklig HbS-reduktion och kvarstående risk. Ett för högt estimat förbrukar enheter, förlänger proceduren och ökar järnbelastningen. Beräkningen bygger på en matematisk modell av erytrocytutbytet som enkompartmentsprocess, där givarerytrocyter successivt tränger ut patientens egna erytrocyter.

Beräkning av erytrocytbytesvolym

Beräkningen sker i fyra steg. Först uppskattas patientens totala blodvolym (TBV) med Nadlers ekvationer, härledda från en vuxen kohort på basis av kön, längd och vikt [2]:

$$\text{TBV} = \begin{cases} 0{,}3669 \times h^3 + 0{,}03219 \times w + 0{,}6041 & \text{om Man} \ 0{,}3561 \times h^3 + 0{,}03308 \times w + 0{,}1833 & \text{om Kvinna} \end{cases}$$

där $h$ är kroppslängd i meter och $w$ är kroppsvikt i kg. Resultatet ges i liter.

Patientens erytrocytvolym erhålls som:

$$V_{\text{RBC}} = \text{TBV} \times \text{Hct}_{\text{patient}}$$

där $\text{Hct}_{\text{patient}}$ är patientens hematokrit uttryckt som andel (t.ex. 0,28 vid 28 %).

Därefter beräknas andel kvarvarande celler (fraction of cells remaining, FCR), det vill säga den andel av patientens ursprungliga erytrocyter som förväntas kvarstå efter bytet:

$$\text{FCR} = \frac{\text{HbS}$${\text{mål}}}{\text{HbS}{\text{initial}}}

Givarerytrocytvolymen som krävs för att uppnå denna FCR ges av den exponentiella utbytesmodellen:

$$V_{\text{givar-RBC}} = V_{\text{RBC}} \times (-\ln \text{FCR})$$

Slutligen räknas produktvolymen, det vill säga den totala volym givarenheter som behöver beställas:

$$V_{\text{produkt}} = \frac{V_{\text{givar-RBC}}}{\text{Hct}_{\text{transfunderade}}}$$

där $\text{Hct}_{\text{transfunderade}}$ är hematokriten i de transfunderade erytrocytenheterna. Vid användning av AS-1- eller AS-3-additivlösning ligger denna typiskt kring 55 till 56 %, och för tvättade enheter omkring 71 % [3].

Modellen förutsätter att givarenheterna är HbS-fria, vilket är standard vid sicklecellstransfusion. Den förutsätter också att utbytet sker isovolemiskt, det vill säga att ersättningsvolymen matchar den volym som avlägsnas, och att erytrocyterna fördelas i ett enda compartiment utan pågående erythropoies under proceduren.

Tolkning i praktiken

Beräkningen ger två kliniskt handlingsbara värden: givarerytrocytvolymen (den faktiska erytrocytmängd som måste tillföras) och produktvolymen (antalet enheter som ska beställas från blodcentralen). Antalet enheter erhålls genom att dividera produktvolymen med volymen per givarenhet, vanligen cirka 300 mL för en standardenhet med additivlösning.

FCR är den variabel som styr hela beräkningen och som kliniken aktivt väljer genom att sätta mål-HbS. Vanliga målnivåer vid profylaktiskt kroniskt byte är postprocedural HbS under 30 % för strokeprevention, vilket vid en initial HbS på exempelvis 45 % ger en FCR på 0,67. För patienter med högre målnivå (HbS under 50 %) blir FCR högre och färre enheter krävs [3].

Vid akut byte, till exempel vid stroke eller akut bröstsyndrom, är målet vanligen en snabb reduktion till HbS under 30 %, vilket kräver en låg FCR och därmed en stor givarerytrocytvolym. Vid kroniskt profylaktiskt byte kan FCR optimeras för att minimera enhetsförbrukning, särskilt vid blodbrist. Uter m.fl. visade att tillgång till preprocedural HbS före procedurens start möjliggör exakt FCR-beräkning och reducerade enhetsförbrukningen med 18 % i en kohort om 50 patienter vid Children's Hospital of Philadelphia [3].

Ett ytterligare sätt att reducera enhetsbehovet är isovolemisk hemodilution, där patientens erytrocyter depleteras initialt och ersätts med kristalloid innan själva bytet, vilket minskar antalet enheter med en. Detta är dock kontraindicerat vid låg preprocedural hematokrit (vanligen under 27 %), vid moyamoya, recidiverande stroke eller pulmonell hypertension [3].

Validering och prestanda

Den matematiska modellen bakom erytrocytbytesberäkningen är en idealiserad enkompartmentsuppskattning. I klinisk praktik hanteras beräkningen av aferesutrustningens mjukvara (t.ex. Spectra Optia), som använder samma grundläggande ekvationer men kan justera för utrustningsspecifika faktorer som rinseback och linepriming.

Buyukkurt m.fl. jämförde två aferessystem, Cobe Spectra och Spectra Optia, i 447 erytrocytbyten på 165 patienter med sicklecellsjukdom [4]. Båda systemen uppnådde målet HbS under 30 %, men Spectra Optia lämnade en något högre faktisk FCR (FCRa) än Cobe Spectra, vilket indikerar att den teoretiska modellen inte fullt ut förutsäger det verkliga utfallet. Inter-rater-korrelationskoefficienten för FCRa var 0,82, vilket tyder på en god men inte perfekt överensstämmelse mellan beräknad och uppmätt FCR [4].

I subgruppsanalysen av 40 patienter som genomgått byte med båda systemen fanns inga signifikanta skillnader i postprocedural HbS, FCRa, ersättningsvolym eller procedurtid. Detta tyder på att skillnaderna mellan systemen är små och kliniskt utan betydelse för måluppnående [4].

Rogers m.fl. undersökte den dagliga ökningshastigheten (rate of rise) i HbS mellan procedurer hos 24 patienter under 660 byten [5]. Ökningshastigheten varierade mellan patienter men var relativt stabil inom individen och påverkades varken av postprocedural hematokrit eller samtidig hydroxiureabehandling. Patientens genomsnittliga ökningshastighet förutsade nästa preprocedural HbS med R² = 0,65. Detta är relevant för kalkylatorn eftersom den beräknade volymen endast gäller för det aktuella bytet: mellan procedurer stiger HbS kontinuerligt genom endogen erythropoies, och nästa beräkning måste utgå från en ny initial HbS [5].

En systematisk översikt och metaanalys av Mukherjee m.fl. jämförde automatiserat erytrocytbyte med manuell utbytestransfusion och fann ingen signifikant skillnad i HbS-reduktion, ferritinnivåer eller biverkningar mellan metoderna [6]. Detta bör dock tolkas med försiktighet eftersom studierna var få och heterogena. Kalkylatorn är avsedd för automatiserat (isovolemiskt) erytrocytbyte och ska inte användas för manuell utbytestransfusion, där volymberäkningen följer andra principer.

Begränsningar

Enkompartmentsmodellen. Beräkningen förutsätter att alla erytrocyter befinner sig i cirkulation och utbyts med samma hastighet. I verkligheten finns en marginell erytrocytpool, framför allt i mjälten, som inte omedelbart deltar i utbytet. Vid splenomegali, som är vanlig hos yngre patienter med sicklecellsjukdom, kan detta leda till att den faktiska FCR blir högre än den beräknade, det vill säga att mer HbS kvarstår än förväntat.

Pågående erythropoies. Modellen räknar inte med nybildning av HbS-innehållande erytrocyter under proceduren, vilket är försumbart vid ett byte som varar 1 till 2 timmar, men som påverkar HbS mellan procedurer [5].

Nadlers ekvationer. Formeln härleddes från en vuxen kohort och har begränsad noggrannhet hos barn, särskilt småbarn, och vid extrem övervikt eller undervikt. Colavita m.fl. har ifrågasatt om könsparametern i Nadlers ekvationer är meningsfull för pediatrisk erytrocytaferes [7]. För barn under cirka 10 år bör blodvolymen helst uppskattas utifrån ålders- och viktspecifika nomogram i stället.

Givarenheternas HbS-frihet. Beräkningen förutsätter att givarenheterna är helt HbS-fria. Om enheter från bärare av sicklecellsegenskap används (HbS 35 till 45 % i enheten) blir den faktiska HbS-reduktionen lägre än beräknad. Vid sicklecellsjukdom ska alltid HbS-negativa enheter användas, men vid brist på sådana kan kompromissen bli aktuell, och då måste beräkningen justeras.

Produkthematokrit. Värdet på hematokrit i transfunderade erytrocyter varierar med additivlösning och bearbetningsmetod. Att använda en felaktig produkthematokrit ger en proportionell felberäkning av produktvolymen. Blodcentralens kvalitetskontrollmätningar bör ligga till grund för värdet, inte standardantaganden.

Källor

1. Swerdlow PS. Red cell exchange in sickle cell disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:48-53. PMID: 17124039
2. Nadler SB, Hidalgo JU, Bloch T. Prediction of blood volume in normal human adults. Surgery. 1962;51(2):224-232.
3. Uter S, An HH, Linder GE, m.fl. Measures to reduce red cell use in patients with sickle cell disease requiring red cell exchange during a blood shortage. Blood Adv. 2021;5(12):2586-2592. PMID: 34152394
4. Buyukkurt N, Kozanoğlu I, Korur AP, m.fl. Comparative efficacy in red blood cell exchange transfusions with different apheresis machines in patients with sickle cell disease. Indian J Hematol Blood Transfus. 2018;34(3):495-500. PMID: 30127560
5. Rogers K, Alsawas M, Chapman J, m.fl. Using the daily rate of rise in hemoglobin S to manage RBC depletion/exchange treatment in sickle cell disease. Transfusion. 2024;64(4):685-692. PMID: 38506484
6. Mukherjee S, Sahu A, Ray GK, m.fl. Comparative evaluation of efficacy and safety of automated versus manual red cell exchange in sickle cell disease: A systematic review and meta-analysis. Vox Sang. 2022;117(8):989-1000. PMID: 35645211
7. Colavita D, Kim HC, Friedman DF. The sex parameter in estimation of total blood volume for pediatric erythrocytapheresis. J Clin Apher. 2019;34(6):689-695. PMID: 31566780