SSIGN-poäng för njurcellscancer (RCC)

Klinisk bakgrund

Efter nefrektomi för klarcellig njurcellscancer varierar cancerspecifik överlevnad kraftigt, och TNM-stadiet ensamt fångar inte hela biologisk spridning. SSIGN-poängen togs fram för att integrera patologiska variabler som är oberoende associerade med död i njurcellscancer och därmed ge en mer precis individuell prognos. Poängen används i klinisk praxis för att individualisera uppföljningsintensitet och för att identifiera patienter som kan komma i fråga för adjuvant behandling eller kliniska prövningar.

Beräkning av SSIGN

SSIGN-poängen beräknas enligt:

$$\text{SSIGN} = \text{pT} + \text{pN} + \text{M} + \text{Tumörstorlek} + \text{Kärngrad} + \text{Nekros}$$

där poängsättningen är:

Poängen spänner från 0 till 15. Högre poäng innebär sämre cancerspecifik överlevnad.

Härledningskohort

SSIGN utvecklades vid Mayo Clinic och publicerades 2002 av Frank m.fl. [1]. Kohorten omfattade 1 801 vuxna patienter med unilateralt klarcelligt njurcellscancer som genomgick radikal nefrektomi mellan 1970 och 1998. Medelföljden var 9,7 år (0,1 till 31 år). Modellen bygger på Cox-regression av kliniska och patologiska variabler associerade med död i njurcellscancer, där 1997 års TNM-stadium, tumörstorlek, kärngrad och histologisk tumörnekros var oberoende prediktiva (alla p < 0,001). Variabelurvalet validerades med bootstrap-metodik. Cancerspecifik överlevnad för hela kohorten uppskattades till 86,6 % vid 1 år, 68,7 % vid 5 år och 60,0 % vid 10 år.

Tolkning i praktiken

SSIGN-poängen ger en uppskattning av cancerspecifik överlevnad efter nefrektomi. Varje poängsteg är associerat med en hazardkvot på ungefär 1,37 till 1,70 för död i njurcellscancer, beroende på kohort och operationsmetod [2]. Poängen används inte som ett binärt beslutsstöd utan som ett spektrum där lägre poäng motiverar mindre intensiv uppföljning och högre poäng motiverar tätare kontroller och övervägande av adjuvant behandling eller kliniska prövningar.

I den ursprungliga kohorten var SSIGN-poängen ≥ 4 associerad med en markant försämrad prognos [2]. I den samtida kohorten av patienter som genomgick partiell nefrektomi var poängen generellt låg: endast 4,7 % hade SSIGN ≥ 4, jämfört med 53,5 % i den ursprungliga radikal-nefrektomikohorten och 62,7 % i den samtida radikal-nefrektomikohorten [2]. Detta återspeglar att patienter som genomgår partiell nefrektomi i regel har mindre och tidigare tumörer.

Kliniskt innebär detta att en patient med låg poäng (0 till 3) kan försäkras om en gynnsam prognos och att uppföljningen kan anpassas därefter, medan en patient med hög poäng (≥ 6 till 7) bör erbjudas tätare radiologisk uppföljning och diskussion om eventuell adjuvant systemisk behandling inom ramen för prövningar eller, där indikation finns, med godkända läkemedel.

Validering och prestanda

Uppdaterad validering vid Mayo Clinic

Parker m.fl. publicerade 2017 en uppdaterad validering av SSIGN-poängen i tre kohorter från Mayo Clinic: den ursprungliga radikal-nefrektomikohorten (1 795 patienter), en samtida radikal-nefrektomikohort (1 038 patienter, opererade 1999 till 2010) och en samtida kohort med partiell nefrektomi (767 patienter, 1999 till 2010) [2]. Medianföljden var 20,1, 9,2 respektive 7,6 år.

Bootstrap-korrigerad C-index för prediktion av död i njurcellscancer var 0,82 i den ursprungliga kohorten, 0,84 i den samtida radikala kohorten och 0,82 i kohorten med partiell nefrektomi [2]. Hazardkvoten per poängsteg var 1,41 (95 % KI 1,38 till 1,44) i den ursprungliga kohorten, 1,37 (95 % KI 1,33 till 1,40) i den samtida radikala kohorten och 1,70 (95 % KI 1,53 till 1,90) i kohorten med partiell nefrektomi [2]. Poängen förblev prediktiv även efter justering för konkurrerande dödsorsaker.

En viktig iakttagelse var att den absoluta överlevnaden vid en given SSIGN-poäng förbättrats över tid: samtida patienter (1999 till 2010) hade en hazardkvot på 0,53 (95 % KI 0,46 till 0,60) för död i njurcellscancer jämfört med den ursprungliga kohorten, även efter justering för SSIGN-poäng [2]. Detta tillskrivs stadiemigration och bättre systemisk behandling.

Prospektiv validering i ASSURE-studien

Correa m.fl. validerade SSIGN prospektivt med data från ASSURE-studien (ECOG-ACRIN E2805), en adjuvant prövning med 1 647 patienter med resekerad lokaliserad höggradig eller lokalt avancerad sjukdom (≥ pT1b grad 3 till 4 eller pTanyN1M0) [3]. I denna hög-riskpopulation sjönk diskriminationen påtagligt: C-index för SSIGN var 0,688 (95 % KI 0,686 till 0,689), vilket visserligen var bäst bland åtta testade modeller men långt under de ursprungliga uppskattningarna [3]. TNM-stadiet ensamt hade C-index 0,60, och de flesta modeller överträffade TNM endast marginellt [3]. Alla modeller, inklusive SSIGN, var mest användbara under de första två åren efter diagnos [3].

Extern validering i japansk kohort

Nakano m.fl. validerade SSIGN i en japansk real-world-kohort om 1 677 patienter med kliniskt icke-metastatisk klarcellig njurcellscancer opererade mellan 2010 och 2025 [4]. Medianföljden var 36 månader. Som kontinuerlig poäng hade SSIGN en C-index på 0,773 (95 % KI 0,733 till 0,814) för sjukdomsfri överlevnad och 0,655 (95 % KI 0,595 till 0,715) för totalöverlevnad [4]. Leibovich-poängen presterade något bättre med C-index 0,785 för sjukdomsfri överlevnad, men skillnaden var inte statistiskt signifikant [4]. Lägre diskrimination för totalöverlevnad förklaras av att dödligheten i denna kohort till stor del var icke-cancerrelaterad (endast 28 cancer-specifika dödsfall) [4].

Begränsningar

SSIGN-poängen är specifik för klarcellig histologi och ska inte tillämpas på papillär eller kromofob njurcellscancer. Den utvecklades exklusivt för patienter som genomgick radikal nefrektomi, men Parker m.fl. har visat att poängen behåller sin prediktiva förmåga även efter partiell nefrektomi [2].

Den ursprungliga kohorten sträcker sig över perioden 1970 till 1998, och den absoluta överlevnaden vid en given poäng har förbättrats avsevärt i modern tid [2]. Poängen rangordnar fortfarande patienter korrekt, men de absoluta överlevnadsuppskattningarna från den ursprungliga publikationen överdriver risken för samtida patienter. Detta är särskilt uttalat för patienter med fjärrmetastas vid operation, där moderna systemiska behandlingar (tyroskinashämmare och immunkontrollpunktsinhibitorer) har förändrat prognosen markant.

Den prospektiva valideringen i ASSURE-studien visade att diskriminationen sjunker betydligt i en hög-riskpopulation där alla patienter redan har avancerad eller höggradig sjukdom [3]. Poängen är mest informativ när den appliceras på en bred postoperativ population, inte när den används för att ytterligare stratifiera patienter som redan är selekterade för hög risk.

Ett ytterligare problem är att lymfkörtelstatus (pN) ofta är otillförlitlig i klinisk praxis, eftersom lymfkörteldissektion inte utförs rutinmässigt vid kliniskt nodnegativ sjukdom. Distinktionen mellan pN0 och pNx kan därmed vara osäker, vilket kan påverka poängsättningen [4].

Källor

1. Frank I, Blute ML, Cheville JC, m.fl. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol. 2002;168(6):2395-2400. PMID: 12441925
2. Parker WP, Cheville JC, Frank I, m.fl. Application of the Stage, Size, Grade, and Necrosis (SSIGN) Score for Clear Cell Renal Cell Carcinoma in Contemporary Patients. Eur Urol. 2017;71(4):665-673. PMID: 27287995
3. Correa AF, Jegede O, Haas NB, m.fl. Predicting Renal Cancer Recurrence: Defining Limitations of Existing Prognostic Models With Prospective Trial-Based Validation. J Clin Oncol. 2019;37(23):2062-2071. PMID: 31216227
4. Nakano Y, Miyamoto S, Goto K, m.fl. External Validation of Prognostic Models for Nonmetastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma in a Japanese Cohort: Evaluation of Predictive Performance. Int J Urol. 2026;33(7):e70579. PMID: 42487496