UCLA integrerat stadieindelningssystem (UISS) för njurcellscancer (RCC)

Klinisk bakgrund

Prognosbedömning vid njurcellscancer har traditionellt byggts på TNM-stadium ensamt, men patienter med samma stadium visar stor heterogenitet i utfall. UCLA integrerat stadieindelningssystem (UISS) konstruerades för att sammanfoga anatomisk utbredning, tumörbiologi och patientens funktionella status i ett enda system, och därmed ge en mer differentierad överlevnadsskattning än TNM-stadium kan erbjuda ensamt. Systemet omfattar hela spektrumet från lokaliserad till metastaserad sjukdom, vilket är en fördel jämfört med modeller som enbart gäller icke-metastaserade patienter.

Beräkning av UCLA integrerat stadieindelningssystem

UISS kombinerar tre variabler: 1997 års TNM-stadium, Fuhrman kärngrad och ECOG-funktionsstatus. Variablerna slås samman till fem prognosgrupper, I till V, där lägre grupp innebär bättre prognos. Tilldelningen följer en hierarkisk logik där sjukdomsutbredning är den styrande dimensionen:

• Grupp I: Lokaliserad sjukdom (T1, N0, M0) med Fuhrman grad 1 till 2 och ECOG 0.
• Grupp II: Lokaliserad T1 med Fuhrman grad 3 till 4 eller ECOG $\geq 1$, alternativt lokaliserad T2 med ECOG 0, alternativt lokaliserad T3 till T4 med Fuhrman grad 1 och ECOG 0.
• Grupp III: Lokaliserad T2 med ECOG $\geq 1$, alternativt lokaliserad T3 till T4 med Fuhrman grad $\geq 2$ eller ECOG $\geq 1$, alternativt regionalt avancerad (körtelpositiv) med ECOG 0.
• Grupp IV: Regionalt avancerad med ECOG $\geq 1$, alternativt metastaserad (M1) med ECOG 0.
• Grupp V: Metastaserad (M1) med ECOG $\geq 1$.

Härledningskohorten utgjordes av 661 patienter som genomgick nefrektomi vid University of California, Los Angeles mellan 1989 och 1999 [1]. Medianålder var 61 år, förhållandet män till kvinnor 2,2:1 och medianuppföljningstid 37 månader. Primärt effektmått var överlevnad. Författarna analyserade 64 möjliga kombinationer av stadium, grad och ECOG-status och kollapsade dessa till de fem distinkta överlevnadsgrupperna. I multivariabel analys stod UISS-grupperna för de signifikanta prognostiska variablerna, och systemet var överlägset TNM-stadium ensamt för att särskilja överlevnad [1].

Tolkning i praktiken

UISS-grupperna översätts till konkreta överlevnadsskattningar. I härledningskohorten var projicerad 2- respektive 5-årsöverlevnad:

Dessa siffror speglar en kohort från ett enskilt centrum under 1990-talet och ska tolkas som orienterande, inte som absoluta skattningar för dagens patienter. Grupp I och II representerar patienter där kurativt syfte är realistiskt och där postoperativ uppföljning kan följa standardprotokoll. Grupp III markerar en gräns där risken för recidiv och dödlighet stiger markant, vilket kan motivera tätnad av uppföljning eller övervägande av adjuvant behandling inom kliniska prövningar. Grupp IV och V avser patienter med systemisk sjukdom där behandlingsstrategin skiftar från kurativ till palliativ, och där systemterapi är aktuell.

För patienter som stratifieras inför kliniska prövningar erbjuder UISS ett gemensamt språk som inkluderar både lokaliserade och metastaserade sjukdomsstadier, vilket förenklar jämförelser mellan kohorter.

Validering och prestanda

En europeisk multicenterstudie med 2 471 nefrektomerade patienter med icke-metastatisk njurcellscancer utvärderade UISS kalibrering specifikt [2]. Studien fann god diskrimination men systematisk underskattning av överlevnaden: patienterna i valideringskohorten klara sig konsekvent bättre än vad UISS förutsade, särskilt i extremkategorierna. Efter rekalibrering av baslinjehazarden fungerade systemet väl i den europeiska kohorten, vilket indikerar att modellens relativa effekter av prognostiska variabler var stabila men att absoluta riskskattningar var justerade för en mer gynnsam population än den ursprungliga UCLA-kohorten [2].

I en jämförande studie av 358 patienter med icke-metastatisk clear cell RCC testades UISS mot SSIGN, Leibovich, GRANT, ASSURE och AJCC/TNM för prediktion av recidivfri överlevnad [3]. Alla modeller särskilde riskgrupper signifikant, men UISS hade lägst c-index över tid, från 0,76 vid 6 månader till 0,72 vid 60 månader, jämfört med SSIGN och Leibovich som båda nådde c-index kring 0,89 vid 6 månader och 0,82 vid 60 månader. AJCC/TNM ensamt presterade också bättre än UISS (0,82 till 0,77) [3].

En spansk validitetsstudie med 238 patienter fann å andra sidan hög diskrimination för UISS vid lokaliserad sjukdom med AUC 0,93 för recidivfri överlevnad, jämförbart med SSIGN (AUC 0,91 för cancer-specifik överlevnad) [4]. För metastaserad sjukdom i samma kohort var UISS inte den primära modellen; IMDC och MSKCC användes med AUC på 0,71 respektive 0,75.

En kinesisk multicenterstudie med 707 patienter med lokaliserad clear cell RCC jämförde UISS och Leibovich mot en djupinlärningsmodell baserad på preoperativ CT [5]. Båda traditionella modellerna beskrevs i artikeln som utvecklade för länge sedan med nu föråldrade versioner av sina ingående variabler, vilket ger osäkerhet om deras kliniska användbarhet för dagens patientpopulationer. Djupinlärningsmodellen överträffade både UISS och Leibovich med c-index 0,754 i det externa testsetet [5].

Begränsningar

Flera faktorer begränsar UISS aktuella giltighet:

Föråldrat TNM-system. UISS bygger på 1997 års TNM-klassifikation, som sedan dess reviderats vid flera tillfällen (2002, 2009, 2017). Överföring till dagens 8:e upplaga av AJCC/TNM kräver eftertanke, särskilt vad gäller T1-T2-gränsen (som i 1997 låg vid 7 cm) och definitionerna av T3a. En patient som idag klassificeras som T1a kan i 1997-systemet ha fallit under T1 eller T2 beroende på exakt tumörstorlek.

Fuhrman-graden är ersatt. WHO/ISUP-gradning har sedan 2016 ersatt Fuhrman-gradning för clear cell och papillär RCC som internationell standard [6]. Övergången innebär att UISS kräver en bakåtkompatibel översättning från ISUP-grad till Fuhrman-grad, vilket inte är validerat i större kohorter. Grovt sett motsvarar ISUP grad 1 till 2 Fuhrman grad 1 till 2, och ISUP grad 3 till 4 Fuhrman grad 3 till 4, men överensstämmelsen är inte perfekt.

Härledningskohortens representativitet. Kohorten utgjordes av patienter från ett enskilt amerikanskt centrum under 1990-talet, innan modern systemterapi och bildgivning fanns tillgänglig. Överlevnaden i valideringskohorter har konsekvent varit bättre än i härledningskohorten, vilket indikerar att UISS absoluta riskskattningar är för pessimistiska för dagens patienter [2].

Sämre prestanda än nyare modeller för lokaliserad sjukdom. För icke-metastatisk clear cell RCC har SSIGN och Leibovich visat bättre diskrimination i head-to-head-jämförelser [3]. Dessa modeller inkluderar tumörstorlek och nekros, variabler som UISS saknar. För metastaserad sjukdom är IMDC och MSKCC etablerade och validerade i moderna kohorter med tillgång till aktuell systemterapi.

Endast nefrektomerade patienter. UISS härleddes exklusivt från patienter som genomgick nefrektomi. Patienter som behandlas med ablativ terapi eller aktiv monitorering omfattas inte av systemets evidens.

Källor

1. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, m.fl. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol. 2001;19(6):1649-1657. PMID: 11250993
2. Cindolo L, Chiodini P, Gallo C, m.fl. Validation by calibration of the UCLA integrated staging system prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy. Cancer. 2008;113(1):65-71. PMID: 18473356
3. Palumbo C, Perri D, Zacchero M, m.fl. Risk of recurrence after nephrectomy: Comparison of predictive ability of validated risk models. Urol Oncol. 2022;40(4):167.e1-167.e7. PMID: 35034803
4. Sanz Del Pozo M, Orlandi Oliveira W, Linacero Gracia Á, m.fl. Validation and comparison of prognostic models in renal carcinoma in a tertiary hospital. Arch Esp Urol. 2024;77(6):622-631. PMID: 39104229
5. Xv Y, Wei Z, Jiang Q, m.fl. Three-dimensional deep learning model complements existing models for preoperative disease-free survival prediction in localized clear cell renal cell carcinoma: a multicenter retrospective cohort study. Int J Surg. 2024;110(11):7034-7046. PMID: 38896853
6. Moch H. WHO classification 2016 and first S3 guidelines on renal cell cancer: What is important for the practice? Pathologe. 2016;37(2):127-133. PMID: 26942728