Beslutsregel för trimetoprim-sulfametoxazolallergi (SULF-FAST)

Klinisk bakgrund

Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) är förstahandsval för en rad vanliga infektioner, inklusive urinvägsinfektion, pneumocystisprofylax och vissa grampositiva infektioner. En sulfaallergietikett leder dock ofta till att läkaren väljer bredare eller mer restriktiva alternativ, vilket driver antibiotikaresistens och försämrar patientutfall. Längre vårdtid, ökad risk för opportunistic infektioner och högre morbiditet har dokumenterats hos patienter med oförklarad sulfaallergietikett, särskilt bland transplantationsmottagare och immunosupprimerade [4].

Majoriteten av patienter med en sulfaallergietikett tolererar faktiskt TMP-SMX. Problemet är att ingen riskstratifieringsmodell har funnits för att systematiskt identifiera vilka som säkert kan genomgå direkt oral provokation utan föregående hudtestning. SULF-FAST togs fram för att fylla detta gap, genom att anpassa den välvaliderade PEN-FAST-beslutsregeln från penicillinallergiområdet till TMP-SMX-allergi [1, 3].

Beräkning av SULF-FAST

SULF-FAST bygger på tre variabler hämtade ur patientens allergianamnes, med samma poängvikter och samma tröskelvärde som PEN-FAST:

$$\text{Poäng} = 2 \times F + 2 \times A + 1 \times T$$

där:

• $F = 1$ om reaktionen inträffade för 5 år sedan eller mindre, annars 0
• $A = 1$ vid anafylaxi/angioödem eller svår kutan biverkningsreaktion (t.ex. SJS/TEN, DRESS), annars 0
• $T = 1$ om reaktionen krävde behandling (akutbesök, sjukhusinläggning, adrenalin, antihistamin eller steroider), annars 0

Poängintervallet är 0 till 5. Ett värde under 3 klassificerar patienten som låg risk och utgör kandidat för direkt oral provokation.

Härledningen bygger på PEN-FAST, som ursprungligen utvecklades av Trubiano m.fl. i en prospektiv kohort om 622 patienter vid två australiensiska sjukhus (Austin Health och Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne) med data insamlade 2008 till 2019 [2]. Variablerna identifierades genom bakåtstegvis logistisk regression mot utfallet positivt allergitest (hudtest och/eller oral provokation). Intern validering med bootstrap gav en AUC på 0,805 och en negativ prediktivitet på 96,3 % vid tröskeln <3 poäng [2]. Extern validering utfördes på 945 patienter i Sydney, Perth och Nashville med liknande resultat [2].

SULF-FAST anpassar PEN-FAST:s poängstruktur direkt till TMP-SMX-allergi utan att härleda nya vikter. Waldron m.fl. validerade denna anpassning i två oberoende kohorter: en australiensisk (Austin Health och Peter MacCallum Cancer Centre, n = 116, data från november 2015 till juli 2022) och en amerikansk (Vanderbilt University Medical Center, Nashville, n = 204, data från oktober 2015 till februari 2019) [1]. Medianåldern var 64 år respektive 62 år. Förekomsten av bekräftad TMP-SMX-allergi var 5,2 % i den australiensiska kohorten och 6,4 % i den amerikanska [1].

Tolkning i praktiken

Ett resultat under 3 poäng innebär inte att allergi är utesluten, utan att sannolikheten är tillräckligt låg för att direkt oral provokation ska kunna genomföras säkert. I den australiensiska valideringskohorten hade 2 av 108 patienter med poäng under 3 ett positivt testresultat (en morbilliform exantem efter provokation och ett positivt epikutantest), motsvarande en falsknegativ frekvens på 1,9 % [1]. I den amerikanska kohorten var motsvarande siffra 8 av 179 patienter (4,5 %) [1].

Vid poäng 3 eller högre bör patienten remitteras till specialiserad allergiutredning snarare än att genomgå direkt oral provokation. Det gäller särskilt patienter som uppfyller kriteriet anafylaxi/angioödem eller svår kutan biverkningsreaktion, där direkt oral provokation är kontraindicerad oavsett den totala poängen.

Validering och prestanda

SULF-FAST har endast validerats i de två kohorter som ingick i den ursprungliga studien. Ingen oberoende extern validering har publicerats.

I den australiensiska kohorten uppvisade modellen god diskrimination med AUC 0,86 [1]. Vid tröskeln <3 poäng var sensitiviteten 66,7 %, specificiteten 96,4 % och den negativa prediktiviteten 98,1 % [1]. Subgruppsanalys för fördröjd reaktionsfenotyp visade AUC 0,78, men antalet patienter var för litet för att utvärdera omedelbara och okända fenotyper separat [1].

I den amerikanska kohorten var prestandan lägre: AUC 0,67, sensitivitet 38,5 %, specificitet 89,5 % och negativ prediktivitet 95,5 % [1]. Subgruppsanalys visade bättre prestanda för omedelbar reaktionsfenotyp (AUC 0,71) än för fördröjd (AUC 0,61) [1]. Den lägre sensitiviteten i den amerikanska kohorten innebär att en större andel patienter med sann allergi felaktigt klassificeras som låg risk, men den höga specificiteten och negativa prediktiviteten upprätthåller verktygets säkerhetsprofil för att identifiera provokationskandidater.

För jämförelse hade PEN-FAST i sin ursprungliga härledning en sensitivitet på 70,7 % vid samma tröskel [2]. Att SULF-FAST:s sensitivitet är lägre, särskilt i den amerikanska kohorten, återspeglar sannolikt skillnader i allergiförekomst, reaktionsfenotyper och utredningsprotokoll mellan TMP-SMX och penicillin.

Konceptet att direkt oral provokation är säkert för lågriskpatienter har stärkts av PALACE-studien, en randomiserad noninferiority-studie med 382 vuxna på sex centra i tre länder, där direkt oral penicillinprovokation hos patienter med PEN-FAST under 3 var noninferiör mot standardförfarandet med hudtestning följt av oral provokation [3]. Positiv reaktion förekom hos 0,5 % i båda armarna, med ingen skillnad i allvarliga biverkningar [3]. Denna evidens gäller penicillinallergi och kan inte direkt överföras till TMP-SMX, men den stöder den generella principen att en låg poäng i en FAST-baserad beslutsregel identifierar patienter som säkert kan genomgå direkt oral provokation.

Begränsningar

SULF-FAST gäller vuxna med en rapporterad TMP-SMX-allergietikett. Det har inte validerats för barn. Verktyget är inte utformat för att identifiera sann allergi, utan för att screena fram lågriskpatienter för direkt oral provokation. Den låga sensitiviteten, särskilt i den amerikanska kohorten (38,5 %), innebär att en betydande andel patienter med sann allergi kan få en poäng under 3 och därmed felaktigt bedömas som lämpliga för provokation [1]. Den höga specificiteten och negativa prediktiviteten kompenserar delvis, men verktyget bör inte användas utan tillgång till övervakning och akutberedskap under provokationen.

Patienter med anafylaxi inom de senaste 5 åren eller med svåra kutana biverkningsreaktioner (SJS/TEN, DRESS) ska aldrig genomgå direkt oral provokation, oavsett total poäng. Dessa patienter bör remitteras till specialiserad allergiutredning.

Härledningskohorterna var små (sammanlagt 320 patienter) och rekryterades vid specialiserade allergimottagningar vid tre universitetssjukhus, vilket begränsar generaliserbarheten till andra vårdkontexter. Provokationsprotokollen varierade mellan centra, och majoriteten av provokationerna utfördes som engångsdos, varför verktygets säkerhet vid upprepad eller förlängd behandling är mindre väl belagd [1]. Av de 115 patienter med tillgänglig förskrivningsdata som senare fick en TMP-SMX-behandling (mer än en dos) tolererade dock samtliga 45 (39,1 %) som faktiskt fick läkemedlet det utan biverkningar [1].

Subgruppsanalyser för reaktionsfenotyper var underdimensionerade. Prestandan för omedelbara och okända fenotyper kunde inte utvärderas tillförlitligt i den australiensiska kohorten, och i den amerikanska kohorten var AUC för fördröjd fenotyp endast 0,61 [1]. Ytterligare validering krävs innan verktyget kan rekommenderas för bred klinisk implementering [1].

Källor

1. Waldron JL, Rose M, Vogrin S, Krantz MS, Bolotte R, Phillips EJ, Trubiano JA. Development and Validation of a Sulfa Antibiotic Allergy Clinical Decision Rule. JAMA Netw Open. 2023;6(6):e2316776. PMID: 37273210
2. Trubiano JA, Vogrin S, Chua KYL, m.fl. Development and Validation of a Penicillin Allergy Clinical Decision Rule (PEN-FAST). JAMA Intern Med. 2020;180(7):945–953. PMID: 32176248
3. Copaescu AM, Vogrin S, James F, m.fl. Efficacy of a Clinical Decision Rule to Enable Direct Oral Challenge in Patients With Low-Risk Penicillin Allergy: The PALACE Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2023;183(9):944–952. PMID: 37459086
4. Horn SR, Ghaffari G, Al-Shaikhly T. Should we follow the penicillin allergy label trail in approaching patients with a sulfonamide allergy label? Allergy Asthma Proc. 2026;47(3):177–183. PMID: 42050833