Tisdales riskpoäng för QT-förlängning

Klinisk bakground

Läkemedelsutlöst QTc-förlängning är vanligt bland inneliggande patienter och kan leda till torsade de pointes (TdP), en potentiellt letal arytmia. På hjärtintensivvårdsavdelningar uppvisar uppemot 28 % av patienterna QTc-förlängning redan vid inskrivning, och ungefär en tredjedel av dessa får därefter ytterligare QTc-förlängande läkemedel [1]. Risken för TdP ökar stegvis med QTc-intervallet och stiger markant när QTc överstiger 500 ms [1]. Eftersom många inneliggande patienter bär på flera samtidiga riskfaktorer såsom elektrolytrubbningar, nedsatt vänsterkammarsfunktion och akut kardiovaskulär sjukdom, behövs ett sätt att kvantifiera den samlade risken för att kunna prioritera övervakningsinsatser och undvika eller byta ut riskabla läkemedel. Tisdales riskpoäng för QT-förlängning utvecklades just för detta syfte: att med lättillgängliga kliniska variabler identifiera vilka inneliggande patienter som löper högst risk att utveckla QTc-förlängning under vårdtiden, och därmed bör få intensivare EKG-övervakning eller alternativa läkemedelsval [1].

Beräkning av Tisdales riskpoäng

Poängen är en viktad summa av nio kliniska variabler, där vikterna baserades på log-odds-ratios för varje oberoende riskfaktor i en multivariat logistisk regressionsmodell [1]. Poängsättningen följer principen att en log-OR ≤ 0,44 ger 1 poäng, 0,45 till 0,94 ger 2 poäng, och ≥ 0,95 ger 3 poäng, med en extra poängsats för varje ytterligare samtidigt QTc-förlängande läkemedel.

$$\text{Tisdale} = 1 \cdot \mathbb{1}$${\text{ålder}\geq 68} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{kvinna}} + 1 \cdot \mathbb{1}{\text{loop-diuretikum}} + 2 \cdot \mathbb{1}{K^+\leq 3{,}5} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{QTc}\geq 450\text{ msek}} + 2 \cdot \mathbb{1}{\text{akut hjärtinfarkt}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{sepsis}} + 3 \cdot \mathbb{1}{\text{hjärtsvikt}} + 3 \cdot n_{\text{QT-läkemedel}}

där $n_{\text{QT-läkemedel}}$ är 0 vid inget QTc-förlängande läkemedel, 1 vid ett, och 2 vid två eller fler (vilket ger 6 poäng totalt för läkemedelsvariabeln). Intervallet är 0 till 21.

Härledningskohorten utgjordes av 900 konsekutiva patienter inskrivna till hjärtintensivvårdsavdelningar (två 28-sängs cardiac care units) vid Indiana University Health Methodist Hospital, ett universitetsanslutet tertiärt sjukhus i Indianapolis, USA, mellan september 2008 och mars 2009 [1].QTc-förlängning definierades som QTc ≥ 500 msek eller en ökning med ≥ 60 msek från inskrivningsvärdet. Incidensen var 30,7 % i härledningsgruppen och 30,0 % i valideringsgruppen (n = 300, inskrivna april till juni 2009 på samma avdelningar) [1].

Tolkning i praktiken

Poängsintervallen indelar patienter i låg, måttlig och hög risk enligt följande band, med incidensen av QTc-förlängning i valideringskohorten [1]:

En poäng på 11 eller högre gav i valideringskohorten en sensitivitet på 0,74 och en specificitet på 0,77 för att förutsäga QTc-förlängning, med positivt prediktivt värde 0,79 och negativt prediktivt värde 0,76 [1]. Poängens huvudsakliga styrka ligger i att identifiera patienter med så låg risk att särskilda åtgärder inte behövs, snarare än att exakt klassificera varje individuell risk.

När poängen implementerades som ett kliniskt beslugsstödssystem (CDSS) på samma hjärtintensivvårdsavdelningar minskade incidensen av QTc-förlängning signifikant: justerad oddsration var 0,65 (95 % KI 0,56 till 0,89, P < 0,0001) jämfört med före implementeringen [2]. Systemet reducerade också förskrivningen av icke-kardiologiska QTc-förlängande läkemedel såsom fluorokinoloner och intravenöst haloperidol (justerad OR 0,79, 95 % KI 0,63 till 0,91, P = 0,03) [2].

Validering och prestanda

I härledningsstudien uppnåddes en c-statistik på 0,823 i härledningskohorten, vilket tyder på god diskrimination [1]. Valideringskohorten (n = 300, samma avdelning) visade motsvarande resultat med incidenser av 15 %, 37 % respektive 73 % för låg, måttlig och hög risk [1].

En extern validering på en medicinsk intensivvårdsavdelning (ICU) i British Columbia, Kanada, omfattande 264 patienter, visade hög sensitivitet men låg specificitet: 97 % (95 % KI 91 till 99 %) respektive 16 % (95 % KI 11 till 23 %) när låg risk sattes mot måttlig och hög risk sammantagna [3]. Det negativa likelihood-ratio-värdet var 0,20 (95 % KI 0,06 till 0,65), vilket innebär att en låg poäng på ett tillförlitligt sätt utesluter risk [3]. Den låga specificiteten innebär dock att många patienter felaktigt flaggas som riskpatienter, vilket kan leda till onödig övervakning.

En retrospektiv studie över 28 sjukhus i västra USA med 92 383 inneliggande patienter fann ett starkt samband mellan poäng och mortalitet: justerad OR för död var 4,80 (95 % KI 4,42 till 5,21) vid måttlig risk och 11,51 (95 % KI 10,23 till 12,94) vid hög risk jämfört med låg risk [4]. Vårdtiden ökade med 0,7 dagar per poängenhetsökning (P < 0,0001) [4]. Denna studie använde en modifierad version av poängen och studerade mortality snarare än QTc-förlängning som utfall, men resultaten talar för att poängen har prognostiskt värde utöver det ursprungliga utfallet.

I en population av 178 inneliggande, icke-intensivvårdade COVID-19-patienter presterade poängen däremot dåligt: AUC var endast 0,60 (95 % KI 0,46 till 0,75), och med en tröskel på 7 poäng var sensitiviteten 85,7 % men specificiteten bara 7,6 % [5]. Författarna drog slutsatsen att poängen inte är användbar för att stratificera icke-kritiska COVID-19-patienter, vilket illustrerar att instrumentet är bundet till den population det utvecklades i.

Begränsningar

Tisdales riskpoäng härleddes uteslutande på hjärtintensivvårdsavdelningar och deras mellanvårdsenheter vid ett enda tertiärt sjukhus [1]. Generaliserbarheten till andra typer av vårdavdelningar, särskilt allmänmedicinska avdelningar och icke-kardiologiska intensivvårdsavdelningar, är ofullständig. Den externa valideringen på medicinsk ICU visade låg specificitet [3], och COVID-19-studien fann att poängen inte var användbar i en annan patientpopulation [5].

Serumkalcium och magnesium ingår inte i poängen, trots att dessa elektrolyter påverkar QTc. Magnium mättes inte rutinmässigt i härledningskohorten (endast hos cirka 38 % av patienterna) och uteslöts därför [2]. Patienter med pacemakerstydd rytm exkluderades från härledningen eftersom QT-intervallet inte kan mätas tillförlitligt i pacede rytmer [1], och poängen gäller därför inte för dessa patienter.

Poängen ersätter inte klinisk bedömning eller seriell EKG-övervakning vid insättning av QTc-förlängande läkemedel. Den bör ses som ett screeningverktyg som kan integreras i kliniska beslutsstödssystem för att rikta uppmärksamhet mot de patienter där ytterligare åtgärder är motiverade, inte som en ensam grund för att avstå från eller sätta ut specifika läkemedel.

Källor

1. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR m.fl. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):479-87. PMID: 23716032
2. Tisdale JE, Jaynes HA, Kingery JR m.fl. Effectiveness of a clinical decision support system for reducing the risk of QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014;7(3):381-90. PMID: 24803473
3. Su K, McGloin R, Gellatly RM. Predictive validity of a QT(c) interval prolongation risk score in the intensive care unit. Pharmacotherapy. 2020;40(6):492-499. PMID: 32259316
4. Tan MS, Heise CW, Gallo T m.fl. Relationship between a risk score for QT interval prolongation and mortality across rural and urban inpatient facilities. J Electrocardiol. 2023;77:4-9. PMID: 36527915
5. Zhao W, Gandhi N, Affas S m.fl. Predicting QT interval prolongation in patients diagnosed with the 2019 novel coronavirus infection. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2021;26(5):e12853. PMID: 33963634